T细胞在抗原的持续刺激下会逐渐丧失对肿瘤细胞的杀伤能力，同时伴随着多种抑制性受体的上调，增殖分化能力的下降，转录组和表观遗传组的重塑等，这种现象被称为T细胞耗竭。

 

T细胞耗竭最初在慢性病毒感染环境中发现，后来在肿瘤病人中也发现了这一现象。T细胞耗竭是CAR-T等T细胞免疫疗法攻克实体肿瘤的主要障碍之一，进一步理解和调控这一过程是提高基于T细胞的免疫治疗临床效果的关键。

 

近日，中国科学院动物研究所、干细胞与生殖生物学国家重点实验室、北京干细胞与再生医学研究院王皓毅团队在 Cancer Cell 期刊发表题为：Depletion of BATF in CAR-T cells enhances antitumor activity by inducing resistance against exhaustion and formation of central memory cells 的研究论文。

 

首先，为了更好的研究T细胞耗竭过程与机制，该研究通过降低CAR-T细胞与肿瘤细胞的比例并延长共培养，在体外获得具有典型耗竭特征的人原代CAR-T细胞耗竭模型。为了发现新的T细胞耗竭调控因子，该研究基于这一模型进行了候选基因的筛选，发现敲除转录因子BATF可以显着提高CAR-T细胞的体内、外抗肿瘤活性。后续的机制研究中发现，BATF直接靶向结合耗竭相关的多个关键基因并上调其表达，同时BATF靶向并调控效应及记忆T细胞相关基因的表达。因此，敲除BATF在提高CAR-T细胞抵抗耗竭能力的同时使得CAR-T细胞产生更多的中央记忆细胞亚群，进而提高了CAR-T细胞治疗实体瘤的效果。

 

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BATF在CAR-T细胞耗竭诱导条件下的功能

 

综上所述，该研究发现转录因子BATF在CAR-T细胞耗竭过程中发挥着重要作用，敲除BATF可以提高CAR-T细胞的抗耗竭能力及形成中央记忆细胞的能力，从而产生持久有效的抗肿瘤效果。BATF缺失的CAR-T细胞在未来的临床应用中具有持久性和有效性的优势。

 

中国科学院动物研究所博士研究生张兴颖，张晨泽及硕士研究生乔苗苗为论文共同第一作者。中国科学院动物研究所、干细胞与生殖生物学国家重点实验室、北京干细胞与再生医学研究院王皓毅研究员为本文的通讯作者。