5月8日，来自四川大学华西医学院肿瘤中心的两位中国学者在Signal Transduction and Targeted Therapy发表了一篇关于2019年FDA和NMPA批准的新型靶向药物的分析文章。作者们在文中对这些获批药物进行了盘点和讨论。

2019年FDA批准的靶向药物

        2019年，FDA药物评估和研究中心（CDER）共批准了48款新药，少于2018年FDA共批准了62个新治疗药物（NTD）的空前记录，但仍然是富有成果的一年。在这些获批药物中，有39个是靶向药物（表1），包括27个小分子，3个抗体药物偶联物(antibody-drug conjugates，ADCs)，1个RNA干扰（RNAi）疗法，1个反义寡核苷酸，4个单克隆抗体（mAb），1个重组融合蛋白和2个合成肽类似物。药物作用靶点包括激酶、离子通道、外显子、酶和受体。肿瘤仍然是最重要的药物开发领域，相关获批靶向药物占总数的23％（9/39）。

表1 2019年FDA批准的靶向药物

来源：Signal Transduction and Targeted Therapy

小分子药物

       小分子药物在对抗疾病方面起着重要作用，尽管近年来发展略有放缓，但2019年批准的27个小分子靶向药物占获批靶向药物总数的近70％。小分子药物具有口服生物利用度高、药代动力学特征良好、药物递送难度低和生产成本低等优势，这有利于其开发，并且这种优势会在将来持续存在。另外，小分子可以与新型疗法如抗体药物偶联物联合使用。

抗体药物偶联物

      抗体药物偶联物的获批数量在2019年有所增加，包括用于复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的polatuzumab vedotin-piiq（Polivy）、用于难治性膀胱癌的enfortumab vedotin-ejfv（Padcev）和用于转移性乳腺癌的fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（Enhertu）。抗体药物偶联物由单克隆抗体和细胞毒性药物通过一个化学接头偶联而成。单克隆抗体的特异性使细胞毒性药物能够被选择性地递送至靶癌细胞中，从而降低其毒性。重要的是，诸如曲妥珠单抗之类的单克隆抗体不仅具有靶向特异性，而且本身还具有抗癌作用。迄今为止，FDA已经批准了7个抗体药物偶联物用于临床。此外，有100多个抗体药物偶联物正在临床开发中。

合成肽类似物

       2019年获批的2个合成肽类似物分别是bremelanotide和afamelanotide。基于肽的疗法已经应用于多种疾病，如传染病、过敏性疾病、自身免疫性疾病、性功能障碍和纤维化。医药行业在探索新型生物活性肽方面已付诸了许多努力，这种疗法具有很大的潜力。

基因疗法

      2019年另一个让人惊喜的新兴领域是基因疗法。获批的两种基因治疗产品为Alnylam Pharmaceuticals的Givlaari（givosiran）和Sarepta Therapeutics的Vyondys 53（golodirsen）。Givlaari是一类靶向氨基乙酰丙酸合酶1（ALAS1）的RNAi疗法，用于治疗急性肝卟啉症。这是FDA批准的第二种RNAi疗法，第一个获批的是Onpattro（patisiran）。Onpattro也由Alnylam Pharmaceuticals开发，于2018年被FDA批准用于治疗遗传性TTR淀粉样病变。Vyondys 53是一种由Sarepta的磷酸二氨基吗啉低聚物（PMO）平台开发的反义寡核苷酸，被批准用于治疗特定亚群的杜氏肌营养不良症（DMD）患者（这类患者确定携带dystrophin基因的一种突变）。未来几年，可能会有更多正在开发的基因疗法获批，这将给身患严重威胁生命疾病或罕见病的个体带来希望。

中国企业表现

       FDA 2019年批准的Brukinsa（泽布替尼）来自百济神州（BeiGene USA, Inc），用于治疗已接受过至少一种前期治疗的套细胞淋巴瘤成人患者。泽布替尼是由中国公司研发并获得FDA批准的首个新型抗癌药。它被授予了加速批准、突破性疗法认定和孤儿药认定。不过，虽然百济神州宣布中国国家药品监督管理局（NMPA）在2018年8月27日已接受泽布替尼用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤患者的的新药申请（NDA），但至今尚未获批。

2019年NMPA批准的靶向药物

        国内方面，2019年，NMPA批准了51款新药，包括9个由中国制药企业开发的创新靶向药物（表2）：5个小分子、1个抗生素、1个合成肽类似物和2个单克隆抗体。

表2 2019年NMPA批准的由中国制药公司开发的靶向药物

来源：Signal Transduction and Targeted Therapy

       2019年获批的两个靶向PD-1的癌症免疫治疗药物分别是来自江苏恒瑞医药的卡瑞利珠单抗和百济神州的替雷利珠单抗。卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗是人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，可阻止PD-1与其配体结合。全球首个上市的PD-1抑制剂是Keytruda（帕博利珠单抗），该药于2014年获FDA批准。此后，共有10款PD-1/PD-L1癌症免疫治疗药物获批上市，其中4款由中国制药公司研发，分别是卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗和信达生物与礼来研发的信迪利单抗以及上海君实生物开发的特瑞普利单抗。值得一提的是，替雷利珠单抗是百济神州继泽布替尼获FDA批准后第一个在中国获批的药物。

        这篇文章的作者认为，这些年轻的中国制药公司在药物开发方面显示出巨大的潜力。由于中国是世界第二大医药市场，预计未来在中国研发的新药数量将会增加。

参考资料：

1# Wenjing Wang, Qiu Sun. Novel targeted drugs approved by the NMPA and FDA in 2019. Signal Transduction and Targeted Therapy (2020)

2# 2018美国FDA批准62款新药销售峰值预测：吉利德这个药成为最大赢家（来源：新浪医药）

3# 罕见病药物资讯之FDA加速批准针对罕见杜氏肌营养不良症突变的首个靶向治疗药物（来源：罕见病新进展）