优势片段杂交策略在药物研发中的应用

时间:2021-02-25 11:01:02   热度:37.1℃   作者:网络

优势片段的杂交策略

是一种经典的药物设计方法,它是依据现有的结构特征,将具有不同生物活性的药效团片段通过“强强联合”组合得到的新化学实体的过程。优势片段的杂交策略可提高化合物的生物活性和药代性质,相比于传统的药物研发,这种基于结构方法的成功率更高,具有较为广阔的应用前景。

01

LSD1抑制剂的研发

反式-2-苯基环丙胺(PCPA)对单胺氧化酶(MAOs)具有较强的抑制活性,可用于治疗抑郁症。另外,MAOs与赖氨酸特异性脱甲基化酶(LSD)的结构具有高度同源性,所以PCPA对LSD也有较强的抑制活性,主要是与LSD的催化位点进行共价结合。研究者通过分析PCPA与LSD复合物和FAD与N-炔烃丙基赖氨酸肽段的晶体结构,设计合成了一系列LSD抑制剂,其中衍生物1和2对H3K4甲基化的抑制活性最强,且衍生物2具有显著的抗肿瘤细胞增殖活性。随后,该研究者通过借鉴西班牙Oryzon Genomics公司的明显分子3,通过优势片段杂交策略,得到的衍生物4对LSD的抑制活性和选择性均显著提高,且对SH-SY5Y神经母细胞和HeLa宫颈癌细胞的增殖也有较强的抑制活性。

02

Mcl-1抑制剂的研发

髓细胞白血病因子-1在多种肿瘤细胞中均有高表达,对肿瘤细胞的异常增殖具有促进作用。有研究通过核磁共振技术发现,有2类结构可与Mcl-1的不同位点结合,故通过优势片段的杂交策略得到了具有新骨架结构的活性分子5,亲和力提高了近100倍,解离常数小于100nmol/L,为一类高选择性的Mcl-1抑制剂。

03

NMT抑制剂的研发

通过高通量筛选得到的衍生物6和7对N-肉豆蔻酰基转移酶(NMT)具有较强的抑制活性,研究人员在此基础上,根据衍生物的晶体结构,利用分子杂交策略得到的衍生物8,对NMT的抑制活性提高了40倍,且选择性也得到了相应的提高。

04

抗HIV-1药物的研发

研究者对比分析衍生物9和10与HIV-1非核苷类逆转录酶的对接结果发现,氨基甲酸酯基是产生高效抗耐药性的关键因素之一,另外衍生物9与HIV-1非核苷类逆转录酶的X-射线晶体复合物显示,3,5-二氯苯基与氨基酸残基可通过氢键相互作用。故研究者将3,5-二氯苯基“嫁接”到衍生物10的稠杂环结构骨架中,同时避免引入手性中心,降低合成的难度,得到吲唑类新型抗HIV药物11。

随后另有研究人员通过分子对接及优势片段杂交策略,发现了新型的吡啶酰胺及吡啶酮类衍生物对HIV有较强的抑制活性。

基于优势片段杂交策略在药物设计中具有思路清晰、研发时间短及成本低等优势,但是在实际操作时需要借助一部分外界的力量,如药物与靶点的晶体结构及分子对接技术等,另外在进行分子杂交过程中可能会导致目标化合物的分子量过大、理化性质发生改变等缺点。

参考文献

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来源:新浪医药。

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