7月2日，国家药监局药品审评中心(CDE) 发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》（以下简称《征求意见稿》），指出确定研发立题和临床试验设计，应该以临床需求为导向，实现患者获益的最大化。一时之间，扎堆上市、赛道拥挤的热门靶点又成议论焦点。PD-1/PD-L1便是其中典型。

以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂（ICPI）疗法凭借颠覆性创新机制显著延长了肿瘤患者的生存期，从而跻身抗肿瘤药物舞台C位，也引国内外各大制药公司竞相开发。目前已有8款PD-1/PD-L1药物在国内获批上市，包括4款国产PD-1抑制剂、2款进口PD-1抑制剂和2款进口PD-L1抑制剂。2021年下半年还有可能获批的一个新PD-L1抑制剂，为思路迪、康宁杰瑞与先声药业三方合作的恩沃利单抗。预计到2025年，将还有超过30个PD-1/PD-L1抑制剂新产品进入中国市场，在一片极度拥挤的红海中游泳。

在临床疗效难分伯仲的情况下，拓展适应症是诸多企业不谋而合的选择。当年Opdivo和Keytruda在肺癌领域厮杀的难解难分之际，国内的拓益、艾瑞卡等后来者通过相对罕见、难治的适应症寻求上市，不仅为企业争得一席之地，也为不同群体的患者带来了福音。然而，随着越来越多的适应症获批，同一适应症下也将有多个PD-1/PD-L1抑制剂。对临床使用者，即医生和患者来说，又究竟有何区别？安全性、患者依从性和可及性或许会成为PD-1/PD-L1差异化的重点？

与传统的肿瘤化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂相对耐受性良好，但不良反应依然不可避免，并且小部分患者可能发生免疫间质性肺炎等相对严重甚至危险的副作用。按照《征求意见稿》，新药研发应以患者需求确定研发立题。而依从性更好、更安全的ICPI类药物满足临床痛点，正是患者所需。在这方面，已获得NMPA优先审评等待上市的全球首个皮下注射的PD-（L）1药物恩沃利单抗有望凭借显著的依从性和安全性优势杀出重围。

不可忽视的不良反应？

当红的PD-1/PD-L1抑制剂并非神仙药。实际上，临床报道的用药相关不良反应发生率还是比较可观的，尤其是免疫相关不良反应。主要包括免疫相关肺炎、免疫相关结肠炎、免疫相关肾炎等，其中以免疫相关肺炎发生率相对较高，具有潜在致命性，临床表现主要为干咳和呼吸困难，进展迅速，一旦出现低氧血症，将很快呼吸衰竭。不同PD-1/PD-L1抑制剂免疫相关肺炎的发生率有一定差异，但单药治疗总体发生率约为3%。虽然免疫相关不良反应机制尚未完全明确，但从机制上讲，可能与免疫检查点维持免疫稳态的功能有关。

T细胞是淋巴细胞的主要组分，通过与靶细胞特异性结合，直接杀伤靶细胞，并释放淋巴因子来扩大和增强免疫效应。PD-1是T细胞的抑制性受体，肿瘤细胞借助其表面的PD-L1配体与T细胞的PD-1受体结合，逃避T细胞的识别，而PD-1/PD-L1抑制剂则可以阻止二者结合，恢复T细胞对肿瘤细胞识别和杀伤。

然而，PD-1/PD-L1通路阻断后虽然重新激活了T细胞杀伤肿瘤细胞的作用，也有可能引起活化的T细胞对自身抗原进行攻击，导致自身组织损伤，加之药物引起的自身抗体增加、炎性因子释放及抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）效应，均有可能导致免疫相关不良反应（irAE）的发生。如免疫相关肺炎，可能与肺部存在大量表达PD-L1的抗原呈递细胞有关。

此外，过度的免疫激活还可能引起疲乏、无力、食欲下降、恶心、皮疹。PD-1/PD-L1抑制剂生产过程中残留的宿主蛋白，还会引起发热、输液相关不良反应等。

各类PD-1/PD-L1不良反应差异化

值得一提的是，近日，我国在研的首个不限瘤种的皮下注射PD-L1纳米抗体恩沃利单抗注射液临床II期研究数据发表于国际著名肿瘤学术期刊Journal of Hematology & Oncology（2020影响因子：17.388），除了单药疗效与国内已获批的PD-(L)1抑制剂相当，更显示出安全性和依从性优势。

在这一由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的国内多中心临床试验（编号：NCT03667170）中，恩沃利单抗在超过100例晚期MSI-H/dMMR实体瘤患者中安全性良好，免疫相关肺炎、免疫相关结肠炎、免疫相关肾炎均未见报道。单是这一点，已经展现出恩沃利单抗相对于其他已上市免疫治疗药物的安全性优势。

注：非头对头研究比较；数据来源：临床II期研究数据及已上市各PD-1产品说明书

PD-1/PD-L1抑制剂常见的不良反应还包括甲状腺功能紊乱、皮肤相关不良反应、免疫相关血小板减少等。甲状腺功能紊乱一般并无明显症状或仅有轻微症状，主要表现为甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退。据报道，免疫联合治疗时甲状腺功能紊乱的发生率一般高于PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗。甲功不良反应率上，恩沃利与同类已上市药物相类似。

注：非头对头研究比较；数据来源：恩沃利临床II期研究数据及已上市各PD-1产品说明书

目前，所有已上市PD-1/PD-L1抑制剂的给药方式几乎均为静脉输注，不可避免会发生输注相关不良反应。数据显示，PD-1/PD-L1抑制剂输注反应发生率约为3%-38.5%。而恩沃利单抗为皮下注射，操作方便，一周一次的给药时间不到30秒，无输注反应不良事件报告，且血药浓度稳定、平缓，避免了静脉输注瞬时峰值的产生，患者依从性、安全性大大提高，适用于不能静脉给药的患者。

注：非头对头研究比较；数据来源：相关临床研究数据及已上市各PD-1产品说明书

以上不良反应数据均为非头对头研究比较，仅展示各PD-1/PD-L1抑制剂目前的临床表现，为评估其安全性提供初步线索，但仍需要头对头的随机对照试验提供更坚实的证据。

PD-1/PD-L1抑制剂对于恶性肿瘤的治疗意义非凡，而不良反应管理是其成熟应用的重要一环。随着恶性肿瘤逐步呈现慢性病特征，抗肿瘤药物开发者更应关注肿瘤患者的长期用药安全性，将提高和不断改善抗肿瘤药物的安全性作为重要的研发方向。而已获得NMPA优先审评，有望于2021年下半年在我国上市的恩沃利单抗，是否能凭借 “全球首个皮下注射PD-L1”标签，及显著的患者依从性、安全性优势在PD-（L）1红海中争取游的更远？且待市场给出后续答案。

来源：新浪医药。