近期，百济神州宣布其开发的BTK抑制剂泽布替尼的一项全球性Ⅲ期SEQUOIA试验的期中分析取得了积极的主要结果，研究达到主要终点。临床结果显示，泽布替尼显著延长了初治的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的无进展生存期，并展示了良好的安全性与耐受性，这也是泽布替尼第二项在CLL中取得积极结果的全球性Ⅲ期试验。

相信每一个医药人对泽布替尼都不会陌生，两年前泽布替尼获得了美国FDA的批准，成为中国本土企业自主研发的首款在美国获批上市的抗肿瘤创新药，百济神州也打响了本土创新药企业在全球商业化的第一枪。而正是有了百济这样的珠玉在前，近两年以来涌现出了越来越多的本土创新企业选择扬帆出海美利坚，并寻求新药全球商业化的道路。令人欣喜的是，在今明两年就可能会有下一个本土创新药正式获得FDA批准。

作为首个在美国获批上市的创新药物，泽布替尼也吸引了无数业内的聚光灯，无论是大洋彼岸的跨国药企，还是在国内的众多Biotech后继者们，都在关注着泽布替尼在BTK抑制剂全球市场的商业化表现。近两年的时间已经过去，在商业化道路上，先行者给业内带来的启示以及背后的深刻逻辑值得每一个医药人思考。

BTK抑制剂全球市场概览

BTK（Bruton’s tyrosine kinase，布鲁顿酪氨酸激酶）是酪氨酸激酶Tec家族的成员，除T细胞和终末分化的浆细胞外，在所有造血细胞中均有表达。BTK参与调节B细胞的存活、增殖、分化与凋亡等多种生物学过程，其在B细胞受体（BCR）的信号传导中起着至关重要的作用，因此BTK被认为是治疗B细胞恶性肿瘤的理想靶点，BTK抑制剂是一类可与BTK共价结合的小分子化合物，通过与BTK结合抑制其活性。

BTK抑制剂转化成商业化药物并没有花费很长时间，正是瞄准了这一大有可为的靶点，艾伯维和强生率先发力，双方共同开发的BTK抑制剂Ibrutinib（伊布替尼）在2013年获批上市，成为了全球首款上市的BTK抑制剂。截至目前，伊布替尼已经有包括套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病（CLL/SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）众多适应症获批。但是作为首代BTK抑制剂，伊布替尼对BTK的选择性较差，存在脱靶效应，并导致许多不良反应。

为了改善脱靶效应以及BTK选择性较差的问题，各大药企也着力开发出了具有不同结合特征和改善选择性的新一代BTK抑制剂。截至目前全球已经获批了5款BTK抑制剂，除了伊布替尼之外，还有第二代的阿卡替尼、泽布替尼以及在第三代的日本获批的Tirabrutinib以及在去年末在国内获批的奥布替尼。

从上表的销售额不难看出，伊布替尼在BTK抑制剂市场的表现还是一骑绝尘，伊布替尼自获批以来，销售额也是逐年有一个质的飞跃。据统计，2014年伊布替尼销售额为6.92亿美元，到2020年其销售额已经增长到了94.42亿美元并跻身全球十大畅销药物的第四名，排名小分子药物类第二名，属于史诗级别的重磅炸弹产品。2021年上半年，强生从伊布替尼的全球销售额中获得了22.4亿美元收益，而艾伯维则获得了26.5亿美元。

与伊布替尼极为亮眼的销售数据相比，阿卡替尼的销售额就目前来看还是有些差距。2017年阿卡替尼销售额为0.03亿美元，2020年达到了5.2亿美元。但根据最近发表的文章中预测，2021年伊布替尼的市场可能回落至70亿美元左右，与此同时，由于同比增长150%，阿斯利康的阿卡替尼正在迅速追赶，其2021年上半年销售数据为4.9亿美元。

面对着目前被跨国公司牢牢占据的市场份额，百济神州和诺诚健华在全球商业化的道路上也选择了截然不同的道路。

百济神州——不服就干，正面交锋

除了上文提到的SEQUOIA临床试验，百济神州还在今年欧洲血液学会上发布了泽布替尼另一项ALPINE头对头临床试验结果。临床结果显示，和伊布替尼相比，泽布替尼用于治疗患有复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤的成年患者时，在研究主要终点，即研究者评估的总缓解率（ORR），和关键次要终点房颤或房扑事件率方面均显示出了优效性。

而这也是目前唯一一项在一款选择性更强的BTK药物中显示出比伊布替尼疗效更佳的研究。在临床数据优于伊布替尼的情况下，泽布替尼迎来了快速发展的良机，有分析人士指出，凭借这些临床数据，百济神州可以同时寻求FDA批准泽布替尼用于一线和二线慢性淋巴细胞白血病，从而避开其他的BTK抑制剂药物的适应症，将泽布替尼定位成治疗慢性淋巴细胞白血病领域的关键BTK抑制剂，从而使百济神州具有差异化商业优势的全新机会。

而这个机会，也是百济在全球范围内精心布局了许久之后取得的一个历史性突破，从clinicaltrials.gov网站也不难看出，泽布替尼在全球范围了进行了多项临床试验，仅仅在美国登记的临床试验就达到了29项之多。从该公司官网也了解到，目前泽布替尼共有30多项对多项适应症的相关上市申请完成递交工作，覆盖美国、欧盟以及其他20多个国家或地区。

但是百济在前进的道路上，面对已经在全球市场纵横多年的跨国公司，想要完成新药上市后的全球商业化道路似乎显得不是那么轻松。与百济相比，艾伯维、强生、阿斯利康们显然具有更好的资源配置以及商业执行能力，目前的销售额也印证了这一点，在刚刚过去的第二季度，泽布替尼的销售额为4240万美元，尽管取得了较高的销售增长率，但主要销售额还是由国内贡献。

尽管目前阿卡替尼的快速增长也表明，伊布替尼在慢性淋巴细胞白血病方面的先发优势并非不可逾越，但由于和众多跨国企业相比的先天局限性也使得手握临床优势的百济在短时间内很难掀起风浪。可能也正因为如此，百济也在今年将公司旗下的PD-1产品在美国等多个国家的商业化开发权益以22亿美元的高价license out给了诺华。

如何将临床优势转化为市场份额，这个问题不仅会在未来很长的时间内对百济造成困扰，也对想要走向全球的本土创新企业带来了深深的思考，如何破局也将成为这些企业的必经之路。

诺诚健华——稳重取胜，license out

相比于百济，诺诚健华选择了一条更为稳妥的道路，在今年7月，渤健/诺诚健华就BTK抑制剂奥布替尼达成许可及合作协议，渤健获得了奥布替尼在多发性硬化症（MS）领域的全球独家商业化权利，该交易额最高可达9.4亿美元，创造了国内小分子新药的License-out新纪录。

和泽布替尼不同的是，奥布替尼并没有做头对头的临床试验，鉴于目前阿卡替尼、泽布替尼与伊布替尼开展了头对头研究也尚未抢走伊布替尼更多的市场份额，诺诚健华所考虑的，就是如何将奥布替尼Me-better的特点发挥到极致。

奥布替尼的临床数据恰好十分给力，在治疗慢性淋巴细胞白血病方面，奥布替尼的疗效更是完胜一众BTK抑制剂，总缓解率（ORR）远高于其他BTK抑制剂，完全缓解率（CR）也是一骑绝尘，意味着相当数量的患者可以达到临床治愈。此外，奥布替尼具有可透过血脑屏障、在中枢神经系统实现高靶点占有率的特质以及治疗中枢神经系统疾病的潜在临床收益，就目前的数据来看优于默克的Evobrutinib和赛诺菲的SAR442168，这也是即使奥布替尼处于MS领域早期研究阶段，但渤健依旧愿意重金引进的关键原因。

就在上周，诺诚健华宣布其正式启动了奥布替尼治疗MS的Ⅱ期全球临床试验，凭借渤健在MS领域的成熟临床开发能力和全球化商业网络资源优势，奥布替尼在MS适应症上的商业化前景将会被更为看好。诺诚健华将奥布替尼的MS适应症全球权益license-out也被视为一步明智之举，既兑现了商业价值，又优化了其在其他产品管线的资源配置，突出了一个字稳。此外，此举也能帮助提升诺诚健华在全球范围内的知晓度，这对其全球商业化进程也大有益处。

综上，不论是更具冒险精神选择独自应战的百济神州，还是稳中求胜选择与巨头合作的诺诚健华，它们都为本土创新企业的全球商业化道路提供了出色的案例，这是值得钦佩以及深刻思考的。尽管长路漫漫，希冀殊途同归。

参考资料：

1.Comparative Analysis of BTK Inhibitors and Mechanisms Underlying Adverse Effects，doi: 10.3389/fcell.2021.630942；

2.BeiGene tees up 3-way leukemia competition against J&J-AbbVie, AstraZeneca with Brukinsa win，from https://www.fiercepharma.com/；

3.医药魔方：渤健/诺诚健华9.4亿美元交易的背后逻辑；

4.百济神州和诺诚健华官网公开资料。

来源：新浪医药。