免疫治疗在肿瘤医学领域掀起了惊涛骇浪，让“人类从未离治愈癌症如此之近”，其中PD-（L）1药物虽炙手可热，却并不适合每一个人，目前业界公认，肿瘤患者应先买票（测biomarker）、再上船（使用相应药物），以确保治疗能够获益，避免白白浪费时间与金钱。

多版本“船票”可选

什么样的患者适合登上PD-(L)1的船？最有名的biomarker当属PD-L1蛋白表达。如肿瘤组织中高表达，这样的患者更可能从PD-（L）1抑制剂治疗中获益。Keynote024研究[1]显示，免疫治疗在PD-L1高表达（≥50%）的非小细胞肺癌患者中显示出显著优于一线化疗的疗效。然而，PD-L1表达水平的高低并无明确阈值，临床上也有低表达或不表达PD-L1的患者从抗PD-L1治疗中获益，其作为生物标志物的灵敏度、特异性还有待商榷。

另一热门生物标志物为基因组微卫星高不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)。多项临床研究[2-4]证实，MSI-H/dMMR的实体瘤患者在接受免疫检查点抑制剂治疗时有显著获益，并且这样的获益突破了癌种限制[5]。2017年，美国FDA批准了首款不针对肿瘤类型，而是以MSI-H/dMMR为适应证的抗肿瘤疗法。我国也有一款自主研发的皮下注射PD-L1抑制剂——恩沃利单抗注射液即将上市，届时国产PD-（L）1药物也将可以不限瘤种地用于具有MSI-H/dMMR标志物患者。然而，MSI-H/dMMR在人群中的比例不高，在不同癌种中的发生率也存在较大差异，目前已知发生率较高的实体瘤为子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌等。因此，亟需寻求更好的生物标志物，帮助预测患者对免疫治疗的应答。

肿瘤突变负荷（TMB）是近来研究较多的另一种定量的生物标志物，其定义为肿瘤基因组去除胚系突变后的体细胞突变数量，即每百万碱基（Mb）中被检测出的体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。体细胞的非同义突变可表现为RNA和蛋白水平的变化，产生的新表位、肽段等被自身免疫系统识别为非自身抗原。理论上，TMB越高，能够被T细胞识别的新抗原越多，从免疫治疗中获益越多。

买TMB的票，上PD-（L）1的船

在一项关于晚期NSCLC的研究[6]中，研究者对接受PD-1抑制剂治疗的NSCLC患者进行了全外显子（WES）测序，结果显示，非同义突变负荷与客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）相关。另一项研究[7]中，研究者检测了三个II期临床试验中接受PD-L1抑制剂单药治疗的102位初治和465位经治疗晚期NSCLC患者治疗前肿瘤样本的TMB，结果显示，相比多西他赛，TMB-H的患者接受PD-L1单药治疗PFS有改善。Spigel等[8]分析了64位仅接受PD-(L)1抑制剂单药治疗的晚期NSCLC患者的临床数据，发现在阈值为15突变/Mb时，TMB与PD-(L)1抑制剂疗效有相关性，TMB-H患者（＞15突变/Mb）相比TMB-L患者(＜15突变/Mb)，免疫检查点抑制剂的有效治疗时间更长。

CheckMate-032研究[9]数据也验证了TMB作为预测性生物标志物的优越性，TMB-H和TMB-L的患者接受PD-1抑制剂单药治疗有效率分别为21%、5%，联合CTLA-4抗体治疗有效率分别为46%、16%。