文丨张虎

偏头痛是一种非常常见的慢性神经血管性疾病。患者经常会出现疾病发作，症状包括头痛，畏光，怕声、幻觉以及恶心。偏头痛目前在全球发病率中排名第三，也是导致残疾的主要原因。在美国有超过 3300 万人受累，女性患病率是男性的 3 倍。偏头痛的经济负担在所有脑部疾病中高居第二，在欧盟，估计每年需要花费 1110 亿欧元，而在美国，医疗费用和生产力损失估计每年花费约 800 亿美元。

从临床治疗目的来看，偏头痛治疗方式包括急性救治和预防性治疗。然而，作为世界第三大疾病的偏头痛，药物研发的脚步却停滞了 20 多年。众所周知，曲坦类药物曾是治疗急性偏头痛的主要药物。上世纪 90 年代初，曲坦类药物的推出改变了急性偏头痛的市场，一跃成为治疗偏头痛的主流药物。

直到 2018 年，FDA 批准了三款靶向降钙素基因相关肽（CGRP）单抗药物上世，打开了偏头痛药物市场的新局面：让人生不如死的偏头痛，治疗有了新希望！

CGRP靶向治疗的诞生

1985 年 6 月，澳大利亚的医学生彼得·戈德斯来瑞典隆德参加会议，那时的他正在研究偏头痛领域。在有关三叉神经血管系统的专题讨论会中，他敏感的意识到这可能就是攻克偏头痛的一个重要方向。

于是，他邀请了研究嘉宾，一名叫 Lars Edvinsson 的当地大学医院的医生一起喝咖啡，并讨论了三叉神经系统中偏头痛的潜在生物学标记物-包括降钙素基因相关肽（CGRP）。Edvinsson 等研究人员发现 CGRP 存在于三叉神经节的一半神经中。

当时，偏头痛被认为是一种血管疾病，与大脑血流的调节有关。在已知 CGRP 可以扩张血管的情况下，Edvinsson 推断该分子可能与偏头痛有关。隆德会面后，双方开始正式合作，并从研究动物模型和组织学样本转移到研究个体。1990 年，他们发表了研究结果，偏头痛发作期患者 CGRP 水平显著升高，发作后 2 小时恢复正常水平。

2002 年，一组研究人员通过注射 CGRP 引发了偏头痛易感人群的疾病发作。值得注意的是，仅在偏头痛患者中出现了延迟的偏头痛样头痛；非偏头痛患者仅最初出现偏头痛或头痛感。这表明偏头痛患者对 CGRP 的异常敏感性。

两年后其中的一名研究人员 Olesen 领导的一项验证研究中表明阻断 CGRP 受体的小分子可以缓解偏头痛的发作。后来有发现了其他类似且更为有效的分子，称为 gepants。

2021 年 3 月 4 日，全球脑科学领域最重磅的奖项，有「脑科学界诺贝尔奖」之美名的格雷特·伦德贝克欧洲大脑研究奖（The Brain Prize，简称「大脑奖」）被授予 4 位在偏头痛研究领域取得开创性成果的科学家，包括英国的 Peter Goadsby、美国的 Michael Moskowitz、瑞典的 Lars Edvinsson 和丹麦的 Jes Olesen，他们共同分享来自伦德贝克基金会的 1000 万丹麦克朗（约合人民币 1041 万）的奖金。

百亿美元大市场，研发靶点已转向 CGRP

据统计，偏头痛影响了将近 14% 的世界人口，美国大约有 3300 万例，日本 800 万例，而中国大约有 1300 万例患者。

2017 年，偏头痛的 7 大市场（美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本）估计为 38 亿美元，然而，在 CGRP 靶向药物的推动下，该市场在未来 10 年有望获得巨大增长，超过 110 亿美元；单 CGRP 药物，就可能在 2027 年超过 65 亿美元的销售额。

偏头痛7大市场预测

偏头痛的治疗分为急性治疗和预防性治疗两类。从 1970 年至 2020 年间 FDA 共批准了 17 种药物用于急性偏头痛，主要分为两类，包括 5-羟色胺（5-HT）激动剂和抗 CGRP 作用药物。此外，环氧和酶抑制剂类镇痛药也广泛用于治疗不同的疼痛相关综合征。

表 1：FDA 获批用于急性偏头痛的药物

值得注意的是，在 1970 至 2018 年间获批的药物以 5-羟色胺系统及其受体 5-HT1D/1B 为靶点；而 2018 年至 2020 年间最新批准的 4 款偏头痛治疗药物中，3 款靶向 CGRP，1 款靶向 5-HT1F 受体，这表明新型药物靶点的药物开发策略已经发生了转变。CGRP 受体拮抗剂 (gepants)和 5-HT1F 受体激动剂 (ditans) 相较于治疗急性偏头痛的老药，具有疗效更好、副作用温和轻微的优势，因此其前景颇受看好。

FDA 批准的偏头痛急性和预防性治疗药物及其治疗靶点

对于慢性偏头痛的预防，在 2010 年至 2020 年期间，FDA 批准了 5 种药物。相较于急性偏头痛，其机制相对广泛，包括钠通道、γ-氨基丁酸 (GABA) 转氨酶、β-肾上腺素能受体、突触体相关蛋白 25(SNAP-25)、CGRP 受体和 CGRP 配体。

抗 CGRP 药物靶向特定信号通路仍是其中备受瞩目的新明星，已被证明在偏头痛发病机制中起着相当大的作用，为发作性和慢性偏头痛的治疗选择提供了可期的前景。

FDA 批准用于偏头痛预防的药物

治疗优势明显，CGRP 抗体市场迅速增长

具体而言，CGRP 靶向治疗具有多项优势：（1）相比曲坦类药物，靶向抑制 CGRP/CGRP 受体对心血管疾病患者相对安全；（2）CGRP 抑制剂可能对既往接受治疗却无效的患者产生效果；（3）有的偏头痛药物使用一段时间就会失去效果，而 CGRP 制剂还未发现失去治疗效果的现象；（4）CGRP 制剂服用频次每月只需服用一次到两次，较低的频次给患者带来用药便利的益处。

根据 Insight 数据库，当前在全球范围内已有 6 款靶向 CGRP 的偏头痛治疗药物获批上市。其中除了艾伯维的 Ubrogepant 和 Biohaven 的 Rimegepant 之外均为注射剂。

全球 CGRP 靶向药物研发情况

来自 Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

从市场规模上看，目前 6 款 CGRP/CGRPR 抑制剂的 2020 年全球销售收入为 12.1 亿美元，呈现稳步扩张的态势，安进和礼来的市场份额最高，合计占到 61%。尤其是礼来，竟有 10 余款产品构成了强大的偏头痛新药管线，并且在靶点覆盖方面也是十分广泛，包括 5-羟色胺 3 受体、5-羟色胺 7 受体、垂体腺苷酸环化酶激活肽-38（PACAP38）等。

而从增速来看 Biohaven 和礼来是瞩目的明星。礼来的 galcanezumab（Emgality）上半年实现销售收入 2.76 亿美元，同比增长 71%，成为同期涨幅第二高的产品。

Biohaven 的口服 CGRP 抑制剂 rimegepant 于 2020 年 2 月首次获批上市，用于急性偏头痛的治疗；2021 年 5 月 27 日，又获批扩展适应症，用于发作性偏头痛（每月偏头痛发作次数小于 15 次）的预防性治疗。Nurtec 是首个获批用于偏头痛预防性治疗的口服 CGRP 受体抑制剂，也是唯一获批既可用于急性治疗偏头痛发作，又可作为预防性治疗的偏头痛药物。二季度其销售额达到 9300 万美元，相较一季度增长了 112%，作为首个口腔崩解剂，给药便利性优势及新扩展适应症有助于其继续放量。

值得注意的是，这一领域当前国内还属于一片蓝海。5 款进口 CGRP 抗体在国内已经进入临床阶段，不过国内尚无企业开发 CGRP 抗体。

国内 CGRP 抑制剂研发情况

来自 Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

小结

在我国，CGRP 药物的上市尚需时间，不过我们有理由相信，将来 CGRP 药物在偏头痛领域内将成为核心主导地位。但同时鉴于其国外售价较高，在国内市场中是否可被接受仍待商榷。CGRP 药物与曲坦类药物相比的诸多优势也将势必驱动 CGRP 在未来的市场份额，未来可期。

参考文献

1.Zobdeh F, Ben Kraiem A, Attwood MM, Chubarev VN, Tarasov VV, Schiöth HB, Mwinyi J. Pharmacological treatment of migraine: Drug classes, mechanisms of action, clinical trials and new treatments. Br J Pharmacol. 2021 Aug 11. doi: 10.1111/bph.15657. Epub ahead of print. PMID: 34379793.

2.Dolgin, E. First GPCR-directed antibody passes approval milestone. Nat Rev Drug Discov 17, 457–459 (2018). https://doi.org/10.1038/nrd.2018.103

3.Sparrow AM, Searles JW. The market for migraine drugs. Nat Rev Drug Discov. 2019 Jan 17. doi: 10.1038/d41573-018-00014-3. Epub ahead of print. PMID: 31048795.

4.The market for migraine drugs

来源：新浪医药。