同日两篇《细胞》!来自吴皓/朱书、周大旺/陈兰芬团队

时间:2021-10-22 11:14:52   来源 网络   作者:网络

最近几年,“液-液相分离”(简称相分离)是生物医学领域的一个重要新方向。这种现象特指在一些大分子的作用下,细胞内部自发形成一些类似于液滴的凝聚体结构。这些凝聚体就像是细胞内的小型生化工厂,不断发生特殊的生化反应,从而影响细胞的功能,甚至导致人类的疾病。

今日,顶尖学术期刊《细胞》在线发表两篇关于相分离的重要论文,进一步阐明了这一现象在炎症反应与肝癌中的重要性。

第一篇论文来自哈佛医学院吴皓教授课题组与中国科学技术大学朱书教授课题组的合作。在这篇论文里,研究团队专注于一种叫做NLRP6的蛋白。它能激活炎症小体的功能,促进干扰素的分泌,在宿主防御过程中扮演了重要角色。

有意思的是,在细胞实验中,NLRP6一旦结合双链RNA结构(可能来自病原体),都会引起“液-液相分离”现象。进一步研究发现,NLRP6蛋白中的聚赖氨酸序列(K350-354)对于相分离过程至关重要。

同样,在小鼠模型中,研究人员们发现无论是缺乏NLRP6的小鼠,或是聚赖氨酸序列发生突变(K350-354A)的小鼠,在感染病毒后,其激活炎症小体的能力明显下降。这些结果表明,抵御微生物入侵的免疫力,与NLRP6相关的相分离过程有密切关联。

▲本研究的图示(图片来源:参考资料[1])

后续研究发现,一种叫做ASC的蛋白质也参与其中。它能让NLRP6与RNA形成的凝聚体结构得到加固,以促进炎症小体的激活。此外,研究人员们还发现一种细菌细胞壁中的分子能促进相分离过程,而干扰素信号通路中的DHX15蛋白也会参与形成凝聚体。

综合这些结果,研究人员们表示在微生物存在的情况下,NLRP6会以诱导产生相分离来作为回应,激活炎症反应。这也为理解NLRP6的功能提供了新的洞见。

第二篇论文来自厦门大学周大旺教授与陈兰芬教授的合作,阐明了相分离在肝癌发病中的作用。

论文摘要指出肿瘤细胞为了生长,会消耗更多的葡萄糖。而本研究则发现糖原在肝脏癌变的过程中,还起到了促进作用。

具体来看,本研究指出在病变前的细胞中,糖原分解的过程会受到下调,帮助细胞储存更多的葡萄糖。而这些积累的糖原会导致相分离过程,促进形成Laforin-Mst1/2复合体。其中,Laforin是一种糖原结合蛋白,而Mst1/2则是在Hippo信号通路中起作用的激酶。

通常情况下,Mst1/2能对Hippo信号通路下游的Yap产生抑制作用。但随着相分离的发生,一些Mst1/2被困在了凝聚体中,导致对Yap的抑制不足。而Yap被激活后,会促进癌症的发生。

▲本研究的图示(图片来源:参考资料[2])

值得一提的是,在人类或是在小鼠中,科学家们发现如果缺乏糖原分解过程中所需的一些酶,就会导致糖原储存疾病,并伴随肝脏肿大和肿瘤发生。与这个发现一致,如果避免肝脏中的糖原累积,可以抑制肝脏异常生长和肿瘤发生;相反,如果促进糖原积累,则会加速肿瘤发生的过程。

总结来看,研究人员们发现糖原能促进相分离的发生,而这一过程会影响到Hippo信号通路,导致肝癌。

注:原文有删减

参考资料:

[1] Chen Shen et al., (2021), Phase separation drives RNA virus-induced activation of the NLRP6 inflammasome, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.09.032

[2] Qingxu Liu et al., (2021), Glycogen accumulation and phase separation drives liver tumor initiation, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.001

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