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近日，FDA批准了台湾生物制药公司药华医药的长效干扰素制剂Besremi（通用名ropeginterferon alfa-2b-njft）用于成人真性红细胞增多症（PV）治疗。这个批准是根据一个叫做PEGINVERA的三期临床试验结果，80%用药组患者达到血液学应答、61%患者有完全应答。常见副作用包括感冒样症状、疲劳、瘙痒等。此前这个产品已经在欧洲上市，但在美国的上市申请因为新冠影响拿到过一个CRL。

药源解析

PV是一个红细胞增生疾病，是骨髓增殖性肿瘤（MPN）的一种。这个疾病发病率不高、只有十万分之一，但因为致死率较低所以病人不少、全球有几百万患者。JAK2V617变异是主要特征、JAK2抑制剂芦可替尼已经批准用于PV治疗。除了这个靶向疗法作为末线疗法PV早期治疗依靠一些比较老的疗法如羟基脲、干扰素等，这些老药虽然没有严格对照试验数据支持但也在临床上普遍使用。Besremi虽然是第一个正式批准的首创PV干扰素制剂、但这是建立在多年临床使用其它干扰素产品的经验上，所以技术风险相对较低。

虽然PV是个肿瘤但主要风险是凝血障碍引起的心血管疾病、一半患者因此死亡，另外如果不及时治疗PV也会增加更严重肿瘤如AML的风险。PV是个干细胞疾病、主要是因为分化失调导致红细胞过度增生，一线疗法是放血手术。放血显然是无选择性地稀释所有血细胞，理想的治疗技术应该选择性地清除恶性克隆。干扰素治疗PV已经在临床上用了几十年、可以降低放血手术频率，后来发现机制之一是通过选择性清除JAK2V617变异这类恶性克隆。干扰素也在费城变异阳性（BCL-ABL，PV为费城变异阴性）的CML治疗中有应用。当然干扰素最重要的应用还是抗病毒、如丙肝神药上市前干扰素是个主要治疗组分，这两年的新冠治疗也经常使用干扰素。

干扰素的副作用是限制其使用的主要因素，所以虽然治疗丙肝效果不错但患者付出的生活质量代价也很高、Sovaldi把干扰素从丙肝治疗中赶出去患者确实是欢欣鼓舞。但并非所有疾病都有Sovaldi在丙肝这样的疗效，继续改进干扰素还是一个无奈选择。聚乙二醇化（Peg）是一个延长半衰期、降低血药浓度峰谷差距（因此降低副作用）的一个常见化学手段。Besremi是个单Peg化干扰素，半衰期很长可以两周给药一次。很多半衰期较短的内源性细胞因子通过Peg化安全性得到提高，前几年曾因开发选择性IL-2制剂NKTR214名噪一时的Nektar就是以Peg化为技术平台的企业。

总的来说Besremi机制上利用了干扰素多年在PV的标签外使用经验，技术上利用Peg化这个成熟的延长半衰期技术，疾病选择PV这个致死性较低、竞争不太激烈的肿瘤。这应该是上市首创药物的最低风险策略。