以PROTACs为代表的靶向蛋白降解剂是新药研发的热点之一。然而，决定PROTACs特异性和活性的因素仍然没有得到深入的了解。近日在《自然》子刊Nature Communications上发表的一篇论文中，佛罗里达大学药学院的Yaxia Yuan、Guangrong Zheng、和Daohong Zhou博士率领的研究团队，发现在设计PROTAC分子时，发现在靶点蛋白上具有特定特征的赖氨酸（Lys）非常重要。基于这一策略，该团队开发出同时靶向降解BCL-xL和BCL-2的PROTAC降解剂。它与只靶向BCL-xL的PROTAC分子相比，在体外实验表现出更强的抗白血病活性。

PROTAC分子的一端可以与靶点蛋白结合，另一端可以募集E3泛素连接酶，给靶点蛋白打上泛素的“标签”，促进它们被蛋白酶体降解。这一作用方式可能提供靶向以往“不可成药”靶点的新手段。

BCL-xL和BCL-2是抗凋亡BCL-2蛋白家族中的成员，在促进肿瘤发生、进展、和耐药性方面起到重要作用。由于很多白血病和实体瘤同时依靠BCL-xL和BCL-2生存，因此同时降解它们的PROTAC分子可能具有更广泛的治疗潜力。

这一研究团队发现，在蛋白被泛素修饰的过程中，E3连接酶通过募集E2连接酶，最终将泛素结合在目标蛋白表面的赖氨酸上。因此目标蛋白表面需要存在能够被E2连接酶触达，将泛素蛋白连接到上面的赖氨酸。这些赖氨酸的数目，构象等特征对蛋白降解剂的活性和特异性都有重要的影响。

▲蛋白被泛素修饰的过程（图片来源：Rogerdodd, CC BY-SA 3.0 <http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/>, via Wikimedia Commons）

以改善E2连接酶对靶蛋白表面赖氨酸的触达为目标，研究人员设计出一系列创新PROTAC分子，并且发现一种能够同时靶向降解BCL-xL和BCL-2的PROTAC分子。在体外实验中，它与只靶向降解BCL-xL的PROTAC分子相比，显示出更强的抗白血病活性。

研究人员在论文的讨论环节指出，PROTAC分子能否成功介导对目标蛋白的泛素修饰，不但需要与E3连接酶和目标蛋白形成稳定的三元结构，而且目标蛋白表面是否存在能被E2连接酶触达，连接泛素分子的赖氨酸也至关重要。因此，对包含E2连接酶在内的复合体进行计算模型分析，可能帮助改进PROTAC分子的特异性和活性。

参考资料：

[1] Lv, et al., (2021). Development of a BCL-xL and BCL-2 dual degrader with improved anti-leukemic activity, Nature Communications, https://doi.org/10.1038/s41467-021-27210-x

来源：新浪医药。

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