2021年以来，中国创新药逐渐开始遭遇了一些国际临床的失败，这其中包括行业期望值非常高的康柏西普、百济的泽布替尼用于治疗呼吸窘迫症状新冠住院患者的二期临床未达到主要有效性终点，以及恒瑞医药的阿帕替尼肝癌三期临床也以失败告终。

还包括First in class新药万春布林被FDA拒绝上市，以及达到了全球二期临床主要终点却引发公司（康乃德生物）股价大跌55%的IL-4R抗体新药，有评论指出该药此次披露的二期数据初步诊断疗效明显不如竞品Dupixent。市场上还有声音传FDA对信达生物与礼来合作的PD-1信迪利单抗的审批偏保守，称FDA不认可国内临床数据。

FDA对临床试验主要来自中国或者其他非国家的数据的信任度究竟如何？对于PD-1这种产品竞争比较大的产品，FDA批准的态度是怎么样的？中国药企如何在国际化的进程中做好国际多中心临床？E药经理人特邀FDA前审评员王亚平进行了专业解读。

Q：E药经理人

A：FDA前审评员王亚平

以下为对话主要内容：

Q：对基于新机理的First-in-class，FDA是必须要有两个独立的3期临床才能成功获批上市吗？

A：首先，感谢E药经理人，可以让我有这个机会，把这些年在FDA工作中的一些体会和一些个人的看法分享给大家。

对于你这个问题的答案是：不一定的。虽然大部分情况下FDA是需要两个独立的临床三期实验，比如前段时间争议很大的阿尔兹海默病新药（aducanumab）；但实际很多情况下并非一定如此。拿很多癌症药物为例，有很多first-in-class产品只是基于一个二期单臂pivotal study，就能获批上市。

Q：以往以两个三期试验获批的产品比例是怎样的？大多在哪些治疗领域？

A：这个具体比例我没有统计过，但是很多产品都是需要基于两个独立的临床三期实验才能获批。例如像糖尿病、高血压等治疗手段较为成熟的慢性疾病；还有一些非致命性疾病，比如阿尔兹海默病，精神抑郁等，这些一般都会需要两个独立的临床三期实验。这些疾病，病人基数特别大，用药时间特别长；对于药物的安全性要求特别高，有效性判断也特别谨慎。

Q：FDA对有争议的药品上市时，如何去做评定，譬如渤健的aducanumab？

A：新药审批需要综合考虑多方面因素、是一个动态发展的过程，昨天的标准不一定代表今天的标准，今天的标准也不一定代表明天的标准。对很多药品的审评观点，即使FDA内部都具有很大的争议，对于存在较大争议的产品，一般会建议召开专家委员会。虽然绝大部分情况下FDA的最终决定与专家投票结果是一致的，但是否采纳专家投票结果，最终决定权在FDA；历史上FDA的最终决定跟专家委员会投票结果不一致的情况，发生也不是一次两次了。

Q：FDA会存在“超越”科学去批准药品上市的情况吗？

A：我觉得用“超越”这个词，可能不太合适。如刚才所谈到的，药物评审是一个集合多方面因素的综合考量，是一个利弊权衡。它是基于科学依据下，综合社会各个因素的最终决定。

FDA全称是US Food and Drug Administration (美国食品药品管理局)，隶属于Department of Health and Human Services(美国卫生与公共服务部)；这是一个由各个学科的专家组成的，以科学为基础，为人民健康服务为目标的机构；他所做出的任何决策也是基于当时历史、社会、政治、经济大环境的综合考量。我这么打个比方，FDA站在整个医药产业的山顶上还要再加一千米，它看问题的视角必然会更加全面。我们可以看到FDA建立的100多年来，其具体的政策、标准、要求发生了多次巨大的变化；也做过一些错误的决定；但是其为了人民的健康福祉的目标从未改变。为了这个目标，FDA既要保证人民当前用药的质量，也要对药物研发者提供一定的鼓励和帮助，促进新药研发，保证人民将来有更多更好的药品可用。FDA之所以成为全世界最权威的药品监管机构，不是因为它不会犯错误，而是因为它可以从全局出发，以发展的眼光，做出最优的判断；并且不断完善修正自己。

Q：什么情况会导致FDA决策和专家认识不一致？

A：我个人认为，专家认识可能更偏重于科学和专业上的考量；如上所述，FDA会基于科学和专业，也兼顾更多其它的因素，例如：临床需求、公共健康、产业发展、社会需求、等等。

Q：您觉得FDA对临床试验主要来自中国或者是第三世界国家的数据的信任度是怎样的？

A：FDA的标准对于所有国家、所有的申请人都是公平的。例如在我评审的很多例子中，有很多临床试验的数据是来自于东欧国家的；很多东欧国家的经济发展水平可是比中国低不少的。FDA有一套完善的监察机制，不会因为临床试验数据是来自某个国家就另眼相看。

但是，我在这里想特别指出和强调一点：如果要在美国获批一个适应证，只有中国数据；那么FDA有时会有一些特别的考虑，比如疾病差异、人群差异、标准治疗差异等；具体参见Richard Pazdur（FDA肿瘤卓越中心主任）的讲话（附在文尾）。我个人对于中资企业的建议是，一般情况下，对于提交给美国FDA的临床试验，尽量包括一些美国人群数据。如果你问我二般的情况呢？参见Daiichi Sankyo的T-DXd的胃癌适应症之FDA获批。

Q：对于数据好看，但机理并不清晰的药物，FDA对作用机理和实验数据考量的比例是怎样的？

A：作用机理对于药物的研发当然非常重要，这个是药物研发的基础。可是如果非要取其一，做一个取舍；以我个人的经验，在FDA眼里，对于一个成分单一简单的化合物产品，呈现获益和风险收益的试验数据是比机理更重要的。

Q：企业认为好的药物，有可行的临床试验数据，FDA拒绝批准会是处于什么情形？

A：可能的原因会有很多，需要拿到具体的报告和数据，进行彻底的分析才知道。当然，从企业的角度来看自己家的孩子是最好的；可是你如何证明你的药物好呢？这是一门科学，也是一门艺术。FDA收到的每一份申请都说自己的药好；可是你的临床试验设计的方法是不是科学客观呢？你的数据分析方法是不是合适呢？FDA不只看企业自己的描述，还会做自己的分析和评判，FDA常提的一句话就是totality of the evidence。FDA站在山顶以上一千米，它的评判除了基于科学，还会考虑业界公平等诸多因素。

Q：在临床1期和2期期间获得过FDA突破性认定疗法的药品在临床3期遭遇失败的概率是怎样的？

A：我觉得你这个问题要分开看。总体来说，获得过突破性疗法认定的药物，失败的概率肯定比没有获得过突破性疗法的药物要低。有些药在临床一期之后，临床二期结束之前，就获得了突破性疗法，做完二期就可以凭单臂试验加速获批上市了，三期就是上市后的confirmatory study了。另外，还有些药品虽然获得了突破性疗法，却没有在二期加速获批；这些产品可能各有其具体原因，需要拿来看一下。

Q：在临床2期获批的药物和临床3期获批的药物比例是怎样的？

A：如果是肿瘤药的话，前几年以临床二期单臂获批的稍微多一些，这一两年以单臂获批比例似乎比以前略有下降。这个我没有具体做过统计，只是我个人的感觉。

Q：如果一个单药被FDA拒绝，那么联合用药是否也得不到批准？相互间的影响是什么？

A：从科学上来讲，如果单药被拒绝批准，是不影响联用申请。有些药单药本身效果不明显，但跟别的药物联用是一个很好的辅助药物，只要是有临床价值的当然也可以获批。

Q：FDA授予突破性疗法的药物，这就一定程度上意味着就是这个FDA对前面的数据还是肯定的，那么就是在被拒之后会有一些挽救措施吗？

A：一个药是不是被批的标准，跟它被授予突破性疗法没什么关系；所以挽救措施跟其他被拒的药是一样的。主要还是看一下FDA的comments和担忧，看看是不是可以满足。如果很难满足FDA的要求，那么只能试着考虑一下其它适应症或者目标人群的可能性了。

Q：一款申请上市的药被FDA要求补充试验数据或者重新做试验，药企根据要求重新提交数据，这会提高对FDA的说服力吗？

A：如果药企被要求重新做试验，一定要确保自己真正了解FDA所要求的是什么，这样才可能提高药品获批的概率。如果不和FDA沟通就匆匆开展试验，就会增加其中的风险。一般来说，FDA并不会直接告诉药企应该继续坚持或者放弃申请某个药品的申请，而是给企业一些建议要求，但药企是否能理解其中含义，并且愿意投入资源去满足这些要求，这些就是企业的商业考量了。

Q：您国际多中心临床数据前后不统一是怎么看的？譬如默沙东的新冠药，刚开始的疗效是50%的，可能到后面变成了30%。

A：临床试验越早期，尤其入组临床一期、二期的病人实际上跟现实中的病人还是有一些差距的，这个跟是否国际多中心临床试验没有什么关系。像新冠药物，入组病人都有很多标准，而真正的病人是没有这些标准的，相对而言越往后期结果会更接近真实一些。

Q：您觉得被FDA拒绝的药物在中国有获批的可能性吗？因为它的数据可能都来自于中国，美国不批可能是因为没有美国人种。

A：如果说从科学上和逻辑上来讲，不是没有这种可能性；因为中国和美国的国情和环境不同嘛。但是，实际情况可能有很多复杂因素在里边，你还要考虑到这个先后顺序的问题。

Q：中国药企去做国际多中心临床时，如何尽可能将其药品推向获批上市，需要关注哪些？

A：我觉得最重要的是两点：第一是全面妥善的设计方案和策略。中国有中国的国情，美国有美国的国情；而且这个国情还是随时变化的；你如何去统筹规划好你这个临床试验设计，制定一个可实施的，兼顾各方要求的最佳的方案，这绝对是一个技术活。第二是跟FDA积极沟通。跟FDA沟通要掌握交流技巧。你云里雾里地问，那FDA就云里雾里地回答你，所以药企需要提出明确的问题，FDA才能明确答复。

Q：对于PD-1这种产品竞争比较大的产品，FDA批准的态度是怎么样的，或者如何去对待这一类产品？

A：我想Richard Pazdur最近一段时间在各个场合的讲话大家也都读了，他表达的信息已经非常明确了。

Q：同一适应证上，已经有一两个同类药品了，FDA还会继续批准“后来者”吗？

A：只要是符合要求的，会的啊。我猜你实际更想问：作为“后来者”如何被FDA批准呢？这个依然具体情况具体分析。如果之前同适应症上的同类药物都是基于accelerated approval上市的，那你依然可以走accelerated approval路线。如果之前同适应症的同类药物是full approval，那它就变成了available therapy (i.e. standard of care)，那临床试验就比较难了；你至少做一个头对头非劣试验，一般很少人这么干。

Q：头对头试验中，FDA主要依靠哪些数据判定一款药是否可以上市？

A：对于大部分癌症药物，一款新药在进行NDA/BLA（新药申请）时，如果进行的是随机对照试验，FDA判断是否可以上市主要还是依据关键性试验的数据表现，其中主要疗效终点包括OS（总生存期）和PFS（无进展生存期）等。有些试验中即使ORR（客观缓解率）、里程碑PFS等数据表现得很好，这也并不能作为试验的主要终点，也不能作为是否能获得上市批准的主要依据。当然了，就像刚才所说的，最终的审评结果是基于totality of the evidence。

Q：如何看待一些药物所做的试验设计的是开放性标签？

A：对于FDA而言，是建议药企尽量做双盲试验的，但是一些试验设计起来比较困难、无法设计、亦或者盲态没有意义，这时设计开放性标签试验也是可以接受的。

Q：您认为中国药企在国际上做全球多中心临床试验的水平与发达国家相比，还差多远？

A：我想你这里对中国药企的定义是带有中国元素色彩的药企，对吧？因为随着我国经济不断的发展，全球化不断的深入，现在很多企业本身就含有了国际的基因在里边；药企尤其是这样。我们可以看在中国改革开放、加入WTO、融入全球化的初期，主要参与的产业主要是制造业；因为受限于经济和社会发展水平的差距，中国跟世界已发达的交流合作主要是物流、货流、金流。随着中国经济的不断发展，我记着今年人均GDP应该已经达到一万美元左右，在向发达国家的方向一路高歌猛进；对人材流、技术流严重依赖的生物医药产业开始逐渐参与到整个发展过程中来。我想大家最近七八年的感受，应该特别明显。一方面，我们要特别感谢中国药品监管机构，所做的意义影响深远的改革，和在工作和政策层面做出的巨大贡献，这对促进我国医药产业发展，提高我国医药产业竞争力具有极大的意义。另一方面，这也是经济和社会发展的必然趋势；我们可以看到生物医药产业，其实是一个国家从整体上发达与否的标志，是衡量一个国家综合国力和社会发展水平的重要尺度。我们仔细想一下，生物医药产业发达的国家，没有一个是落后的，并且都是一种成熟的成体系的稳定发达状态。中国药企在国际上做全球多中心临床试验的水平这些年一直在进步，但从整体上来说，跟国际接轨可能还有一些距离。这是一个生态系统的建设，需要时间。这个生态系统中包括中国的监管机构、医疗体系、病人甚至是整个社会。中国在经验、人才、资金等各方面都正在进行完善，需要给他一些时间成长。

Q：您认为影响中国药企走向国际的主要因素有哪些？

A：我个人认为影响因素会有很多：一是药企本身；二是研究者、医院、医生；三是监管机构；四是资本市场；五是整个社会体系。简答说就是：人才、资金、政策、观念、大环境。

Q：中国药企想要成为全球化药企可以向哪些国家药企学习？

A：目前，相比美国市场，中国市场上的药物要便宜很多，中国在药品领域GDP支出只占到美国的1/4，这其中还不包括中草药，再加上人口数量差别；新药在华售价远低于在美国售价，总体获利也不高。我不是说美国的医疗系统是好的，因为它这个系统目前被广泛诟病，可是对于全球主要新药研发企来说，中国市场利润率确实比美国市场低的多。药品是一种严重依赖监管准入的特殊商品，这导致最重要的临床研发部分跟目标市场状况高度相关。要想成为全球化的药厂，需要了解各地的医疗国情、监管政策。中国药企可能可以向当年走出去的日本药企学习，逐步研发在地化，把自己做成世界的企业。当然，中国药企在全球化发展过程中可能还需要面对些其它国家药企不会面对到的问题。

Q：在您的观察中，是否有药企因为与监管机构沟通不足导致药品不能顺利上市的情况？应该如何与如FDA等监管机构沟通？

A：会有这样的情况，但总体来说中国药企在这方面进步了很多。药企可以通过不断学习和引进人才来弥补与监管机构沟通的问题。例如：药企在开展试验前一定要与FDA沟通试验方案，要在FDA同意的情况下开展试验，这一点非常重要，药企一定要有这个意识。与FDA沟通试验方案时，药企要把最想开展的方案和最想问的问题准备好，有针对性的提问。此外，也可以多准备几套方案，如果一个方案被否，需要有其他备选方案，这样可以充分利用有限的沟通机会进行最充分的沟通。

Q：您认为中国药企的试验方案中哪些方面是需要提升的？

A：中国药企有很多，据我所知，有些企业拥有世界一流的人才，他们在方案设计方面已经很成熟了，可以说已经是世界最高水平了。

附Richard Pazdur的讲话：