每年，全球有数十万人死于心肌纤维化导致的疾病。作为心衰的重要诱导因素，心肌纤维化是指当心脏受损时，由于长期过量生产纤维材料，心脏组织变硬、出现瘢痕，影响了心脏的正常功能。目前，针对心肌纤维化的疗法非常有限。

在最新一期《科学》杂志的封面文章中，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究团队创新性地利用一次mRNA注射，在患心衰的小鼠体内实现CAR-T治疗，成功修复了小鼠心脏的功能。

传统的CAR-T疗法首先需要获取患者的T细胞，在实验室中通过基因编辑，加上嵌合抗原受体（CAR），使这些T细胞能识别来自特定细胞类型的标志物。随后，研究人员可以通过细胞培养技术让这些特异性的T细胞在体外增殖，并将它们重新输回患者体内，从而实现靶向攻击特定细胞的目的。

CAR-T疗法目前主要的应用场景是治疗癌症，但它在其他疾病中也开始展现出显著的治疗效果。2019年，Epstein博士与合作者就发现CAR-T可用于攻击过度活跃的心肌成纤维细胞，重建心衰小鼠的心脏功能。

然而，这个策略在应用于心衰或其他纤维化疾病的人类患者时，却遇到了问题。纤维化细胞在人体发挥了重要作用，尤其是能够促进伤口愈合。但通过重编程的CAR-T细胞可以在体内存活数个月甚至数年，在此期间它们会持续攻击成纤维细胞，导致伤口愈合能力被削弱。

因此，研究团队需要开发一种更加可控、效果持续时间更短的技术。为此，宾夕法尼亚大学团队设计出了一套全新的方案。他们设计的mRNA能对一种T细胞受体进行重编码，使其靶向活跃的成纤维细胞。

▲在生物体内编码T细胞，用于攻击成纤维细胞的示意图（图片来源：参考资料[1]）

研究团队将mRNA封装在气泡状的微型脂质纳米颗粒中，通过类似于mRNA疫苗的方式注射至小鼠体内后，被封装的mRNA分子被T细胞捕获，使得T细胞获得特异性靶向攻击心肌成纤维细胞的能力。由于mRNA并未整合到T细胞的DNA上，因此具有攻击性的T细胞只会存在几天。随后，T细胞恢复正常，不再保留对成纤维细胞的攻击性。

在小鼠实验中，研究团队发现，尽管攻击性的持续时间短暂，但注射mRNA成功重编码了一群心衰小鼠的T细胞，导致心脏纤维化明显减少，心脏的大小与功能也修复至接近正常的状态。接受治疗一周之后，这些小鼠体内也没有发现抗纤维化的T细胞活动的证据。

▲CAR-T细胞开始攻击成纤维细胞（图片来源：参考资料[1]）

注：原文有删减

参考资料：

[1] Joel G. Rurik et al., CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science (2022) DOI: 10.1126/science.abm0594

[2] Vaccine-like mRNA injection can be used to make CAR T cells in the body. Retrieved Jan. 6, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/939267