当下肿瘤治疗的诸多细分领域中，“街上最靓的仔”无疑是免疫治疗。尽管如此，靶向细胞周期调控相关蛋白的策略仍然聚焦了较高的人气。该领域近十余年来取得了诸多进展，得到临床广泛认可，其中诸如明星靶点CDK4/6等，相关赛道已然十分拥挤。Aurora A作为细胞周期调控相关靶点中的后起之秀，近年来也正在吸引越来越多的目光。

Aurora家族：深度掌控细胞分裂的周期进程

Aurora激酶家族成员，主要包括Aurora A、Aurora B和Aurora C。Aurora家族蛋白深度参与细胞有丝分裂的调控，其功能的丧失会影响细胞的正常分裂，包括影响胚胎发育的过程。自然而然，在硬币的另一面，如果这类蛋白表达过于活跃，会引起细胞分裂的失控，而这正是癌细胞的典型特性。事实上，在诸多癌症的研究中，包括乳腺癌、卵巢癌、胃癌等，都有发现Aurora家族蛋白高表达的现象，使得业界开始尝试开发靶向该类蛋白的抗肿瘤药物。

Aurora A是该蛋白家族的重要成员。正常情况下，Aurora A是在有丝分裂的G2/M期发挥作用，影响中心粒成熟、纺锤体形成等过程。Aurora A从细胞分裂的S Phase开始阶段定位于复制的中心粒，随后被上游信号激活，招募一系列成员，包括γ-tubulin等，启动细胞进入有丝分裂，并在G2/M转换阶段达到表达量和活性最高。有丝分裂期间迁移到纺锤体微管的两极，在分裂完成后移动到核周腔。有丝分裂末期，Aurora A会被降解，直至新一轮细胞分裂启动。

诸多癌症中都观察到了Aurora A的过表达或突变现象，并且被认为与细胞癌变密切相关。作为激酶，Aurora A可以通过磷酸化调控多种起到抑癌作用的蛋白，包括P53和BRAC2等关键角色。Aurora A通过磷酸化Ser215和Ser315位点，抑制P53转录活性并增加降解，并且在乳腺癌、卵巢癌等癌种中被发现抑制BRAC2表达。Aurora同时还能作用于诸多凋亡相关蛋白，包括上调抗凋亡的Bcl-2、MCL- 1，以及下调促凋亡Bax、Bin、PUMA，甚至通过抑制细胞色素C的释放从而抑制凋亡小体的形成。在正常细胞癌变的EMT过程中，Aurora A被认为会下调E-cadherin 和β-catenin，增强MMP-2、MMP7\MMP-10等相关蛋白表达，降解胞外基质蛋白，刺激细胞迁移和分裂。

临床开发策略：Aurora A抑制剂守正出奇

由于Aurora B/C失活的表型处于Aurora A上位，非选择性Aurora激酶抑制剂引起的更多是引起Aurora B/C被抑制的表型。相较而言，选择性抑制Aurora A被认为在临床安全性方面有更好的潜力。

迄今为止，全球尚无Aurora A选择性抑制剂获批上市。作为全球开发最快的Aurora A抑制剂，Alisertib（MLN8237）是武田在收购Millennium Pharmaceuticals后获得，目前仍在针对恶性间皮瘤开展临床研究。近年，Aurora A抑制剂再次赢得了其他制药巨头的青睐，礼来在2018年5月以1.1亿美元首付款和4.65亿美元监管销售里程金的方式收购AurKa Pharma公司，获得了后者当时处于I期阶段的Aurora A激酶抑制剂AK01（LY3295668），正在开展联合奥希替尼治疗晚期转移EGFR突变非磷NSCLC的临床研究。不过，欧美国家开发进度较快的Aurora A抑制剂基本都没有在中国申报，目前看来仅有CASI的多激酶抑制剂ENMD-2076在中国开展II期研究。

针对Aurora A靶点开发新药的国内公司同样稀缺。药捷安康的TT-00420已经在美国开始了临床Ⅱ期研究，在中国也同步开展了I期研究；捷思英达通过其子公司Vitrac Therapeutics从日本肿瘤药物公司Taiho Pharmaceutical引进了Aurora A抑制剂TAS-119（VIC-1911）在肿瘤领域的全球独家开发和商业化权利。除此之外，加科思和药石旗下的天易生物以及微境生物联合君实生物都在开展Aurora A抑制剂的临床前研究。

全球在研Aurora A项目

临床开发策略方面，尽管Aurora A抑制剂在诸多适应症都有机会，不过对创新药的开发而言，选择何种适应症除了科学基础外，还要把未满足的临床需求、竞争格局、患者群体规模等诸多要素纳入考量，这也对生物技术公司针对Aurora A抑制剂的差异化定位和临床开发策略提出了挑战。

除单药治疗外，近年来，越来越多的研究证明Aurora A抑制剂在联合治疗方面也有较大拓展空间。比如，RB1缺失突变是CDK4/6抑制剂耐药的一个关键诱因。研究人员发现，使用Aurora A抑制剂LY3295668 可以针对RB1缺失突变的乳腺癌患者发挥“合成致死”作用，解决CDK4/6抑制剂耐药问题。Aurora A的活化与EGFR TKI治疗的获得性耐药有关，如果解除Aurora A的作用还可以恢复耐药肿瘤细胞对EGFR TKI的敏感性。因此EGFR TKI作为一线疗法与Aurora A抑制剂与联用预期还可以发挥更大的疗效。此外，由于Aurora A还被发现深度参与DNA损伤修复的应答，诸如拓扑异构酶抑制剂、铂类药物等通过引起DNA损伤杀伤肿瘤细胞的化疗药物，都在尝试通过与Aurora A抑制剂联用，实现更好的疗效。

总之，目前Auror A抑制剂在研的适应症绝大多数是聚焦肿瘤，并且以实体瘤为主。因此，在临床开发策略上，如何真正满足临床需求，并根据最新的研究进展进行差异化定位，而不是盲目跟风，对于最终的产品商业化竞争也将尤为重要。如此，也才算得上Auror A抑制剂的“守正出奇”了。

KRAS突变肿瘤：Aurora A抑制剂别有洞天

众所周知，RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因，也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一。RAS发现至今已超过40年，目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS，一度被认为是“不可成药”靶点。其中，KRAS突变最为常见，大约占85%。在肺癌、结肠癌等瘤种中，广泛存在KRAS，是一种预后不良的生物标志物突变。2021年，KRAS G12C迎来突破，Lumakras(sotorasib，AMG510)成为KRAS家族首个并且是唯一的靶向小分子抑制剂。

来源：Mirati官网

虽然，Sotorasib的上市解决了KRAS G12C突变肿瘤此前没有直接靶向药物可用的窘境，也打破了KRAS“不可成药”魔咒；然而，临床需求却未完全满足。以Sotorasib为代表的一类KRAS G12C抑制剂，包括计划提交上市申请的Adagrasib (MRTX849)，临床疗效往往不能持久。数据显示，Sotorasib在二线治疗NSCLC的中位无进展生存期（mPFS）为6.3个月，Adagrasib治疗的mPFS为4.6（STK11 wt）, mOS为13.6个月。

通常，KRAS 蛋白在结合GTP的激活状态（ON）与结合GDP的失活状态（OFF）之间循环转换，激活态KRAS才是调节下游信号级联，促进癌细胞增殖、存活和转移的活性状态。然而，目前上市的Sotorasib和临床抑制剂都属于KRAS-GDP抑制剂，即结合在KRAS G12C失活状态。

来源：安进官网

作为“迂回”策略的KRAS G12C抑制剂，Sotorasib和Adagrasib却没有实现靶标的100%占有率，也就造成了治疗后仅一些癌细胞被隔离在具有低KRAS活性的静止状态，而其他癌细胞则绕过这种效应恢复增殖。其次，KRAS蛋白的二次突变或扩增、组织学转化等机制，再次造成癌细胞对KRAS G12C抑制剂的获得性耐药。此外，其他信号通路的激活或“助纣为虐”也造成了KRAS G12C抑制剂的效力低下。由此，在外因和内因共同的加权导致耐药后，如何进一步提高KRAS G12C抑制剂的临床疗效，将成为迫切需要解决的问题。

Aurora A就是外因之一。有研究显示，Aurora A可以将新表达的KRAS G12C蛋白维持在活性GTP结合形式（Active ON），从而使KRAS（G12C）-GDP类抑制剂（如Sotorasib，Adagrasib）临床活性消失。不过，当Aurora A抑制剂和KRAS G12C抑制剂联合使用时，又能够恢复对KRAS（G12C）-GDP类药物的敏感，再次实现临床活性。

在2021年4月举行的AACR会议上，礼来公布了新一代KRAS G12C抑制剂LY3537982的临床前数据。就数据而言，LY3537982针对KRAS G12C突变癌细胞的抑制活性和靶标占有率都得到极大提升，特别是NSCLC细胞H358。然而，在H358动物模型中，LY3537982单药治疗仅显示了差强人意的临床活性，当与Aurora A等抑制剂联合应用时，LY3537982则显示了强大的肿瘤生长抑制。

国内，捷思英达也开展了Aurora A抑制剂与KRAS G12C抑制剂联合治疗的临床前研究。在2021年10月召开的AACR-NCI-EORTC分子靶标和癌症治疗国际会议上，耶鲁大学癌症中心医学肿瘤学科学家Jong Woo Lee博士报告了VIC-1911联合Sotorasib或WEE1 抑制剂adavosertib治疗Sotorasib耐药 KRAS G12C突变肺癌的临床前数据。结果显示，相较于Sotorasib敏感癌细胞，VIC-1911联合Sotorasib在抗性癌细胞中增加了肿瘤细胞死亡，表明 AURKA 抑制有助于克服Sotorasib抗性。此外，AURKA和WEE1的联合抑制也诱导了Sotorasib获得性耐药KRAS突变肺癌细胞的死亡协同增加，以及KRAS/TP53突变肺癌异种移植模型中的协同肿瘤控制。

结语

Aurora A抑制剂与KRAS G12C的研究进展为该疾病的治疗带来了新的治疗策略，也为拓展Aurora A抑制剂的临床应用提供了全新的方向。当下中国的创新药研发领域，传统的fast follow策略，由于竞争不断加剧也造成了机会时间窗口的持续收窄，许多新靶点都会迅速演变成红海战场。如何在快速跟进国际创新前沿靶点的同时，既能较好地平衡风险，又可以实现差异化的开发策略，更需要深思熟虑。或许，将Aurora A抑制剂在KRAS联合治疗的方向上进行拓展，可以成为一种差异化的临床开发策略。

参考文献

[1] Aurora kinases: novel therapy targets in cancers. Oncotarget. 2017 Apr 4;8(14):23937-23954. PMID: 28147341; PMCID: PMC5410356.

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[3]Targeting megakaryocytic-induced fibrosis in myeloproliferative neoplasms by AURKA inhibition. Nat Med. 2015 Dec;21(12):1473-80. PMID: 26569382; PMCID: PMC4674320.

来源：新浪医药。