【Am J Hematol】老年原发CNS淋巴瘤的治疗模式和预后:美国539例回顾性分析

时间:2023-04-14 11:14:31   热度:37.1℃   作者:网络

 

老年原发CNS淋巴瘤

原发中枢神经系统淋巴瘤 (Primary central nervous system lymphoma,PCNSL) 是一种局限于脑、脊柱、眼和(或)软脑膜的高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤,其风险随年龄呈指数增加,发病率总体上一直在增加,很大程度上是由老年患者发病率的上升所激发。过去几十年中≥60岁患者的长期生存似乎没有显著改善,尤其是对于≥70岁的患者。PCNSL 治疗的基石包括大剂量甲氨蝶呤 (HD-MTX) 诱导治疗,剂量为3-8 g/m2,但HD-MTX对老年患者的耐受性可能具有挑战性,尤其是肾毒性问题。关于 PCNSL 治疗选择的大部分随机数据来自年轻患者的研究,而≥60岁患者的最佳治疗策略仍不明确。

 

近日《American Journal of Hematology》报告了一项多中心合作、大型回顾性研究,纳入近11年间在20家美国学术癌症中心治疗的539例≥60岁的新诊断 PCNSL 成人患者;作者研究了详细的临床和疾病相关特征,包括老年评估,并分析了治疗模式,以及这些因素与患者结局之间的关系,重点关注与生存期相关的关键临床预后因素。

研究结果

患者

 

与PFS 和 OS 的单变量相关性相关的基线疾病和临床特征见表1。诊断时的中位年龄为70岁,46%的患者年龄为60-69岁,43%的患者年龄为70-79岁,11%的患者年龄为≥80岁。41%的患者 ECOG PS 为0-1,45%的患者 ECOG PS 为2-4,13%的患者 ECOG PS 未知。60%的患者诊断时肌酐清除率可用,中位肌酐清除率为81 mL/min。95%的患者基线血红蛋白可用,所有受试者中8%有贫血(血红蛋白<10 g/dL)。40%的患者有低白蛋白血症(白蛋白<3.5 g/dL),8%的受试者诊断时白蛋白数据缺失。

 

 

 

13%的患者累及脑脊液(27%未知/未检测),10%眼部受累(19%未知/未检测)。50%的患者有一个以上的脑实质受累部位;66%的患者以脑受累为主,约4%以小脑受累为主,16%以深部结构(丘脑、基底节等)受累为主。95%的组织学为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL),其余包括其他组织学混合,包括高级别 B 细胞淋巴瘤、未指明的低级别淋巴瘤、血管内 B 细胞淋巴瘤、母细胞样套细胞淋巴瘤和 T 细胞淋巴瘤。13%的病例起源细胞为生发中心 (GC),41%为non-GC,46%为未知。46%的患者存在至少一种老年综合征;36%的患者在诊断时至少一种 ADL 受损;中位 CIRS-G 评分为6。

 

初始治疗

 

489例 (91%) 患者的主要治疗为化疗,而30例 (5%) 患者的主要治疗为放疗,其余5%的患者未经治疗或追求临终关怀而死亡。在接受化疗的489例患者中,413例 (84%) 接受利妥昔单抗作为治疗的一部分。489例患者中最常见的诱导方案是单药 HD-MTX 联合或不联合利妥昔单抗(35%的患者)、MPV(甲氨蝶呤、丙卡巴肼、长春新碱)(32%)和MTR(甲氨蝶呤、替莫唑胺、利妥昔单抗)(21%),其他治疗方案包括甲氨蝶呤/阿糖胞苷 (3%)、利妥昔单抗单药 (3%)、替莫唑胺 (2%)、MATRIX(甲氨蝶呤、阿糖胞苷、替莫唑胺和利妥昔单抗)(2%) 以及BR、R-CHOP、HyperCVAD/MA(环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松/甲氨蝶呤、阿糖胞苷)和玻璃体腔化疗(均<1%)。眼部受累患者较少使用眼部靶向治疗:13例单纯眼部受累的患者中,1例患者接受眼内甲氨蝶呤联合全身治疗,4例患者接受双侧眼眶放疗作为主要治疗;在38例同时累及眼和脑实质的患者中,3例接受眼内甲氨蝶呤联合全身治疗,1例接受单纯眼内甲氨蝶呤治疗。

 

初始治疗缓解:54%为完全缓解 (CR),16%为部分缓解 (PR),5%为疾病稳定,15%为进展,10%为未知。每个方案的中位给药周期数如下:MATRIX中位4个周期,(R)MPV中位5个周期,甲氨蝶呤单药中位4个周期,MTR中位5个周期。在接受甲氨蝶呤作为诱导治疗一部分的患者中,甲氨蝶呤中位剂量为3500 mg/m2:接受 MPV 的患者的甲氨蝶呤平均初始剂量为3174 mg/m2;接受 MR 的患者为5229 mg/m2,接受 MTR 的患者为5054 mg/m2;MPV 组和 MR 组之间,以及 MPV 组和 MTR 组之间的甲氨蝶呤剂量差异显著(p<0.0001),但 MR 组和 MTR 组之间无显著差异(p=0.4684)。甲氨蝶呤的中位累积剂量:(R)MPV 治疗组为14000 mg/m2,甲氨蝶呤单药组为20000 mg/m2,MTR为18000 mg/m2。

 

112例患者 (21%) 因毒性停止治疗:其中28%的患者因肾毒性停止治疗,20%因感染停止治疗,5%因神经毒性停止治疗,4%因肝毒性停止治疗;其余停药病例因多种其他原因或未记录原因。56%的患者没有接受进一步的治疗,死于治疗并发症或进展性淋巴瘤,26%的患者继续接受其他化疗,13%的患者接受放疗,5%的患者没有接受进一步的治疗仍存活。治疗相关死亡率 (TRM) 为6.9%,其中46%死于感染,8%死于器官衰竭,5%死于白质脑病,3%死于颅内出血,38%的原因未记录/未知。

 

诱导后治疗

 

作者分析了初始治疗达到 CR 或 PR 的376例患者(整个队列的70%)的特征和诱导后治疗模式。这些患者的中位年龄为69岁,其中87例患者 (23%) 为PR,289例患者 (77%) 为CR。51例患者 (14%) 接受了自体干细胞移植,中位年龄为66岁,73%的 ASCT 患者 ECOG PS 为0-1;ASCT 时40例 (78%) 为CR、11例 (22%) 为PR。大多数患者接受了含塞替派的预处理:卡莫司汀/塞替派 (57%)、塞替派/白消安/环磷酰胺 (14%)、白消安/环磷酰胺 (8%)、白消安/环磷酰胺/依托泊苷 (2%)、白消安/塞替派 (2%)、环磷酰胺/全身照射 (2%)、塞替派/依托泊苷/阿糖胞苷/美法仑 (2%) 和未知 (13%)。3例患者 (6%) 死于移植相关并发症。

 

20例患者(中位年龄68岁)接受了巩固放疗,38例患者接受了阿糖胞苷巩固治疗,随后未接受ASCT。90例患者 (24%) 接受了诱导后维持治疗,中位年龄为72岁,最常见的维持治疗为替莫唑胺 (31%)、来那度胺 (23%) 和甲氨蝶呤 (17%)。值得注意的是,在接受替莫唑胺维持治疗的29例患者中,12例 (41%) 既往接受过 MTR 诱导治疗,11例 (38%) 接受过 MPV 诱导治疗。在维持治疗开始时,77例患者 (83%) 为CR,15例患者 (17%) 为PR。仅2例患者在 ASCT 后接受维持治疗。

 

复发/难治患者的治疗

 

共238例患者出现复发或原发难治性疾病。其中最常用的治疗方案为放疗(49例患者)、甲氨蝶呤单药治疗(45例患者)、替莫唑胺单药治疗(21例患者)、MTR(13例患者)和阿糖胞苷单药治疗(7例患者)。少数患者接受新药治疗,如伊布替尼和来那度胺各6例患者。接受放疗的复发/难治性淋巴瘤患者CR率为33%、PR率为14%;在接受甲氨蝶呤单药治疗的患者CR率为40%、PR率为13%;替莫唑胺单药治疗的 CR 率为19%;伊布替尼的 CR 率为50%。

 

生存

 

中位随访58个月,中位 PFS 为17个月(图1a),中位 OS 为43个月(图1b)。接受三种最常见诱导方案(甲氨蝶呤+/-利妥昔单抗、MPV和MTR)治疗的患者的 PFS 和 OS 分别见图 1c 和1d: MTR 的3年 PFS 和 OS 最高,分别为 55%和74%;MPV分别为 40%和47%,接受甲氨蝶呤未接受其他化疗为30%和47%。校正治疗前患者和疾病特征后,三个治疗组之间的生存期差异持续存在。控制治疗前预后因素后,初始治疗中未使用利妥昔单抗与 PFS(HR=1.71,p<0.0001)和OS(HR=1.75,p=0.0004)较差相关。

 

 

预后

 

在单变量分析中(表1和表2),年龄、肌酐清除率、血红蛋白水平、白蛋白、CIRS-G评分、存在老年综合征和 ADL 损害显著影响 PFS 和OS,LDH 升高显著影响OS,但不影响PFS。纳入治疗前特征的多变量分析发现诊断时年龄>60岁和 ECOG PS 较差与 PFS 较差相关(表3),而诊断时年年龄>60岁、低白蛋白血症、CIRS-G评分较高和 ECOG PS 较差是 OS 的负面影响因素(表3)。此外通过 Harrel C 分析了年龄的影响,发现 PFS 和 OS 的最佳年龄均为71岁,在控制 ECOG PS 的 PFS 多变量分析中,年龄>71岁的 HR 为1.72(P<0.0001)。

 

 

在 OS 的多变量分析中,控制白蛋白水平、CIRS-G评分和ECOG PS,年龄>71岁的 HR 为1.94(P<0.0001)。按年龄组分层的生存期见图2a/b:≥80岁患者的生存最差,而60-70岁患者的生存最好。此外总生存期随着 CIRS-G 评分的增加而恶化(图2c)。通过Harrel’s C分析 CIRS-G 评分对 OS 的影响,发现评分≤5与 OS 改善相关,HR为0.646(p=0.0007)(图2c)。与 PS 较好的患者相比,ECOG PS受损患者 (2-4) 的 PFS 和 OS 较差(图 2d 和2e)。

 

 

如图 3a 和 3b 所示,对初始治疗的反应强烈影响长期生存。诱导治疗后CR 的患者的3年PFS(57%) 和OS(74%) 最高,而进展的患者3年 OS 仅为10%。作者还分析了以 500 mg/m2 间隔增加初始甲氨蝶呤剂量对生存期的影响,在多变量分析中,增加甲氨蝶呤可改善PFS(HR=0.973,p=0.0365)但不影响OS(HR=0.999,p=0.6858)。此外甲氨蝶呤累积剂量每增加1 g,PFS(HR=0.979,p=0.0001)和OS (HR=0.975,p=0.0008) 均增加。

 

 

分析诱导后 CR 或 PR 的376例患者的预后因素:与 PFS 较差相关的多变量分析因素为高龄(HR=1.048,P=0.0046)、高Ki-67(HR=1.017,P=0.0157)和存在老年综合征(HR=1.72,P=0.0186);高龄(HR=1.043,P=0.0105)、肌酐清除率受损(HR=1.009,P=0.0149)、CIRS-G评分增加(HR=1.054,P=0.0185)和较差ECOG PS(例如PS 1 vs 3;HR=1.96,P=0.0318)与 OS 较差相关。

 

接受 ASCT 的患者的3年 PFS 为72%,未接受 ASCT 的患者为47% (P=0.002),3年 OS 分别为82%和65% (P=0.02);校正上述预后因素后PFS的改善持续存在,但 OS 未持续存在(图 3c 和3d)。阿糖胞苷巩固治疗与 PFS 改善均无关(使用阿糖胞苷的3年 PFS 为60%,未使用阿糖胞苷的3年 PFS 为67%,校正的p=0.2665)(图3e),但阿糖胞苷与 OS 改善相关,即使校正了治疗前变量改善仍持续存在(图3f)。接受维持治疗的患者3年 PFS 为65%,未接受维持治疗45% (P=0.02),3年 OS 分别为84% vs. 61% (P=0.0003),经治疗前预后因素校正后两者在多变量分析中仍具有显著性(分别见图 3g 和3 h)。

 

与诱导后 CR 患者相比,PR患者似乎从 ASCT 或维持治疗中获益更多,但该分析受到 PR 患者数量较少的限制(图4a-d)。此外巩固性放疗未改善生存期(图4e)

 

 

总结

老年 PCNSL 患者的结局仍不理想,本研究的现代数据集证实了这一结果,中位 PFS 为17个月,中位 OS 为43个月,与既往回顾性研究和临床试验的数据相似。使用大剂量甲氨蝶呤联合诱导方案以及维持治疗,老年 PCNSL 患者的结局似乎可得到优化,接受维持治疗的患者也有明显获益。此外本研究确定了几个预后因素(包括老年指标CIRS-G 评分)与患者结局相关。

 

 

参考文献

Kevin A David,et al. Older Patients with Primary Central Nervous System Lymphoma: Survival and Prognostication Across 20 US Cancer Centers.Am J Hematol . 2023 Mar 25. doi: 10.1002/ajh.26919.

 


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