Science Translational Medicine:赵地团队发现B7-H3是前列腺癌的免疫治疗新靶点

时间:2023-05-16 10:32:23   热度:37.1℃   作者:网络

前列腺癌是男性癌症发病和死亡的主要原因。尽管几乎所有前列腺癌患者都对雄激素剥夺疗法有反应,但反应持续时间从数月到数年不等,随后发展为去势抵抗前列腺癌(CRPC),此时具有高转移率和死亡率。

肿瘤抑制基因PTEN和TP53的缺失和突变发生在约25%的原发性前列腺癌中,并在>60%的去势抵抗前列腺癌(CRPC)中进一步富集,这与晚期前列腺癌患者的癌症转移和更差的预后有关。对于晚期前列腺癌患者,特别是PTEN和TP53基因缺陷患者,迫切需要有效的治疗策略。

以免疫检查点抑制剂为代表的癌症免疫疗法改变癌症治疗格局,其中阻断PD-1或PD-L1的抗体已经被批准用于治疗超过25种不同的癌症。然而,免疫检查点疗法只对约5%前列腺癌患者的有反应。

近日,MD安德森癌症中心赵地运团队在 Science Translational Medicine 期刊发表了题为:Immune checkpoint B7-H3 is a therapeutic vulnerability in prostate cancer harboring PTEN and TP53 deficiencies 的研究论文。

该研究发现并证实了前列腺癌细胞PTEN和TP53基因的缺陷诱导了B7-H3过表达。而直接抑制B7-H3,虽然表现出了抗肿瘤活性,但会代偿性诱导髓系细胞中调节性T细胞(Treg)的富集和PD-L1的升高,从而阻碍了B7-H3抑制剂的治疗效果。

研究团队进一步提出了一种新的联合治疗策略——B7-H3+PD-L1,或B7-H3+CTLA-4,同时阻断两个免疫检查点,能够有效抑制PTEN/TP53缺陷的去势抵抗前列腺癌(CRPC),并显着增加小鼠模型生存率。

免疫检查点B7-H3由CD276基因编码,是免疫调节因子B7家族成员。虽然B7-H3最初被认为是刺激T细胞反应和抑制肿瘤生长,但最近的研究结果表明,实际上它参与免疫抑制和癌症进展。B7-H3的过表达与癌症患者临床复发、肿瘤扩散和预后不良风险增加相关。

与许多在肿瘤细胞和血管中同时表达B7-H3的癌症不同,前列腺癌在肿瘤细胞中表达B7-H3的频率高于在基质细胞中的表达。然而,B7-H3在癌症发展和肿瘤免疫微环境中的作用尚不清楚,部分原因是缺乏组织特异性缺失模型。尽管之前的研究报道雄激素受体(AR)信号可能与B7-H3表达有关,但目前对导致B7-H3表达失调的遗传改变和致癌途径的了解仍然有限。这些知识上的空白阻碍了靶向B7-H3的免疫治疗在恶性肿瘤中的应用。

目前已有几种靶向B7-H3的治疗方法在临床前和临床研究中进行了测试,包括单克隆抗体、抗体-药物偶联物(ADC)和CAR-T细胞疗法,但对于靶向抑制B7-H3的作用机制、合理的联合治疗策略,以及确定最可能从B7-H3靶向治疗中获益的患者亚群,我们还有很多知识有待了解,这些知识对于达到和提高疗效至关重要。

在这项最新研究中,研究团队通过多组学分析发现,B7-H3是PTEN和TP53基因失活的前列腺肿瘤中最丰富的免疫检查点之一。研究团队进一步探索了B7-H3在PTEN/TP53缺陷前列腺癌中作用的体内遗传证据和机制。

研究团队发现,PTEN和TP53的缺失通过激活转录因子Sp1诱导B7-H3过表达。在Pten/Trp53基因工程小鼠模型中,前列腺特异性缺失Cd276导致肿瘤进展延迟,逆转肿瘤浸润T细胞和NK细胞的抑制。

此外,研究团队还测试了B7-H3抑制剂在PTEN/TP53缺陷的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)临床前模型中的疗效。结果显示,B7-H3抑制剂表现出了抗肿瘤活性,但会代偿性诱导髓系细胞中调节性T细胞(Treg)的富集和PD-L1的升高,从而阻碍了B7-H3抑制剂的治疗效果。

最后,研究团队发现,B7-H3的抑制联合PD-L1或CTLA-4的阻断,在PTEN/TP53缺陷的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)模型中获得了持久抗肿瘤效果,并且具有治疗潜力。

鉴于B7-H3靶向治疗已经在早期临床试验中进行了评估,这项研究为生物标志物驱动的靶向B7-H3的组合免疫治疗在前列腺癌和其他恶性肿瘤中的潜力提供了新见解。

原始出处:

WEI SHI, et al. Immune checkpoint B7-H3 is a therapeutic vulnerability in prostate cancer harboring PTEN and TP53 deficiencies. SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE, 10 May 2023, Vol 15, Issue 695.

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