【JAHA】酮体对肺动脉高压患者血流动力学的影响

时间:2023-05-17 11:37:36   热度:37.1℃   作者:网络

研究背景

图片

肺动脉高压 (PAH) 或慢性血栓栓塞性肺动脉高压 (CTEPH) 是影响肺血管系统和心脏的衰弱性疾病。PAH 用降低肺压和肺血管阻力 (PVR) 的药物治疗,而在 CTEPH 中,主要治疗方法是肺动脉内膜切除术。对于肺动脉内膜切除术后持续性肺动脉高压 (PH) 或被认为无法手术的患者,额外的治疗选择是球囊肺血管成形术或特定的 PH 药物治疗。尽管进行了最佳治疗,但患有 PAH 和 CTEPH 的患者通常会留下严重的PH,这与发病率和死亡率增加有关。

酮体在肝脏中产生,并在禁食、运动和严重疾病等多种生理状态下用于外周组织的能量产生。最重要的酮体是 3-羟基丁酸 (3-OHB) 和乙酰乙酸。在 PH 患者中,已经证明能量底物向增加的酮可用性转变。作者推测,这种新陈代谢的转变是一种有益的适应,可以补偿衰竭的右心。此外,3-OHB 输注已显示可增加脑、骨骼肌、肾脏和心脏的心输出量 (CO) 和灌注。有趣的是,据报道 3-OHB 导致左侧心力衰竭和射血分数降低患者的 PVR 降低。如果 3-OHB 的类似作用出现在 PH 患者身上,这可能会为一种新的治疗方法铺平道路。然而,循环酮体水平升高对 PH 患者肺血流动力学和心脏功能的影响仍未确定。研究假设输注 3-OHB 会增加 PAH 和 CTEPH 患者的右心室 (RV) 输出量并降低 PVR。为了评估 3-OHB 对 RV 功能和肺动脉的直接影响,我们在离体大鼠心脏和肺动脉中进行了额外的研究。

 

研究方法和结果

患者入选:

研究入选了 20 名患有 CTEPH (n=10) 或 PAH (n=10) 的患者,均有残余 PH。纳入标准为 (1) 毛细血管前 PH(定义为平均肺动脉压 [mPAP] ≥ 25 mm Hg,PVR > 3 伍德单位,肺毛细血管楔压 (PCWP) <15 mm Hg);(2)三尖瓣反流流速>2.8 m/s;(3) 保留的左心室 (LV) 射血分数 >50%;(4) 给予知情同意的能力。排除标准是显著的肺部、二尖瓣或主动脉瓣疾病。

 

研究设计:

参与者禁食一夜,并在调查前 48 小时避免剧烈运动。早上8:00,静脉导管插入参与者的肘静脉。当地药房制备了浓度为 7.5% 的溶解 Na-3-OHB。安慰剂和 3-OHB 都装在红色袋子中以确保隐藏。以 60 mmol/L 的浓度添加氯化钾 (KCl)。对所有参与者进行低剂量胰岛素正常血糖钳夹(每小时 0.3 IE 胰岛素/kg),以在整个研究期间长时间禁食期间最大限度地减少内源性 3-OHB 的产生。输注葡萄糖(20% 溶液,60 mmol/L KCl)以维持血糖正常。所有参与者都接受了一次持续 5 小时的调查,并接受了 3-OHB 输注(每小时 0.18 g/kg)(Na-3-OHB,Sigma-Aldrich,St. Louis,MO [外消旋混合物 50/50 D- 和 L-3OHB]) 或安慰剂(等渗盐水)在等体积下持续 2 小时,然后在随机交叉设计中进行 30 分钟的终点测量。参与者不知道输液顺序,并使用 Swan-Ganz 导管(Edward Lifesciences,Irvine,CA)、全身血压测量、重复采血和超声心动图进行持续监测。为避免输注 3-OHB 期间可能发生的低钾血症,当随机开始使用 3-OHB 时,他们接受了 60 mmol KCl 的口服负荷,而当随机开始使用安慰剂时,他们接受了 20 mmol KCl 的口服负荷。所有血流动力学测量均在患者仰卧位休息 10 分钟后进行。

 

研究结果:

在这项随机交叉研究中,患者接受了 2 小时的 3-OHB 输注和安慰剂(生理盐水)。进行了有创血流动力学和超声心动图测量。此外,研究还进行了 3-OHB 对 SD大鼠离体心脏和离体肺动脉右心室的影响。酮体输注使循环 3-OHB水平从 0.5±0.5 增加到 3.4±0.7 mmol/L 。心输出量增加1.2±0.1 L/min,右心室环状收缩速度增加1.4±0.4 cm/s。

图片

 

肺血管阻力降低了 1.3±0.3 Wood 单位,PAH 和 CTEPH 患者的反应无显著差异。

图片

大鼠研究中,与生理盐水给药相比,3-OHB 给药与肺动脉张力降低相关,并且对右心室收缩压没有影响, 而压力上升速度较慢。

图片

研究结论

本研究首次评估 PAH 或 CTEPH 患者输注 3-OHB 期间的血流动力学变化。首先,与安慰剂相比,研究观察到 3-OHB 输注期间 CO 增加和 PVR 减少。其次,研究观察到 PAH 或 CTEPH 患者对 3-OHB 输注的反应没有显著差异,尽管正在进行 PH 药物治疗或既往进行过肺动脉内膜切除术或球囊肺血管成形术。第三,在离体灌注大鼠心脏模型中,3-OHB 对 RV 收缩压没有显著影响,而与 NaCl 相比,离体肺动脉段的张力发展降低,表明 3-OHB 可能具有肺血管舒张作用。

研究临床意义

这项研究的临床意义在于发现 3-羟基丁酸 (3-OHB)  对PAH或CTEPH患者的血液动力学有积极影响。3-OHB的输注可以降低肺动脉压力、降低肺动脉阻力,并改善心功能。这些发现为探索新的PAH治疗策略提供了新的方向,并为改善患者预后提供了希望。然而,进一步研究仍然需要来验证这些发现,并评估3-OHB在长期治疗中的安全性和有效性。总体而言,该研究对于理解和治疗PAH具有重要的临床意义。

参考文献

Nielsen R, Christensen KH, Gopalasingam N, Berg-Hansen K, Seefeldt J, Homilius C, Boedtkjer E, Andersen MJ, Wiggers H, Møller N, Bøtker HE, Mellemkjær S. Hemodynamic Effects of Ketone Bodies in Patients With Pulmonary Hypertension. J Am Heart Assoc. 2023 May 15:e028232. doi: 10.1161/JAHA.122.028232. Epub ahead of print. PMID: 37183871.

上一篇: 大麻二酚通过抑制野百合碱诱导的大鼠肺动脉...

下一篇: 等容收缩作为后负荷不匹配患者心室性能的标...


 本站广告