Hepatology:RUNX相关转录因子(RUNX)1如何改善胆汁淤积症中胆汁酸诱导的肝脏炎症

时间:2023-10-13 20:29:01   热度:37.1℃   作者:网络

众所周知胆汁淤积症的特点是胆汁酸(BAs)在肝脏中过度积累。慢性胆汁淤积症会发展为肝脏纤维化、肝硬化,并最终导致肝衰竭。尽管BA诱导胆汁淤积症肝脏损伤的确切机制仍有待阐明,但BA通过促进肝细胞产生趋化因子(如Ccl2、Cxcl2)在这种损伤中发挥了重要作用。 JAK/ STAT3信号传导在一些人类疾病(如癌症)中介导炎症反应。STAT3信号传导已被证明在胆汁淤积的动物模型中被激活,其激活可减弱败血症引起的大鼠肝损伤这表明在肝脏炎症反应中有保护作用。然而,临床上目前还不明确JAK/STAT3信号传导是否介导了胆汁淤积症中BA诱导的肝脏炎症。

RUNX相关转录因子(RUNX)1,又称急性骨髓性白血病1,属于RUNX蛋白家族,在脊椎动物中高度保守。RUNX1在广泛的细胞和器官中表达,包括造血干细胞(如巨噬细胞和T淋巴细胞)和非造血组织(如肝、心脏和大脑)。RUNX1-P1启动子在造血干细胞中被确认,而RUNX1-P2启动子主要在非造血组织(包括肝脏)中被激活。

RUNX1作为一个关键的转录因子,调节参与胚胎发育、造血、血管生成、肿瘤发生的基因的表达最近,Tang等学者证明RUNX1通过与IKKβ结合在细胞质中形成蛋白复合物,抑制了呼吸道上皮细胞中NF-κB信号的激活。肺泡上皮细胞中RUNX1的基因缺失也会增强脂多糖(LPS)处理后的肺部炎症,表明RUNX1的作用是抑制炎症反应。

小鼠模型中,敲除内皮细胞中的RUNX1阻碍了肝脏炎症;然而,RUNX1在NASH中的机制作用的细节仍然不明确。与这一观点一致,Kaur等学者的研究显示,肝脏窦状内皮细胞中的RUNX1诱导血管生成和粘附分子(如PECAM1和VCAM1)的表达与NASH的严重程度相关,从而表明RUNX1作为炎症的积极调节器发挥作用。这些研究中RUNX1功能的差异表明,RUNX1可能在不同的细胞/组织和疾病中发挥不同的作用。


近日,发表在Hepatology杂志的一项研究进一步阐明了肝脏RUNX1的功能作用和在胆汁淤积症中的基本机制,为靶向RUNX1及其相关信号通路治疗胆汁淤积症提供了参考依据。

本项研究在胆汁淤积症患者和小鼠模型中探讨了RUNX1的肝脏表达。产生了具有肝脏特异性的Runx1的小鼠其中胆管结扎和1%胆酸饮食被用来诱导小鼠胆汁淤积并使用原代小鼠肝细胞和人肝癌PLC/RPF/5-ASBT细胞系进行机制研究。胆汁淤积症患者和小鼠的肝脏RUNX1 mRNA和蛋白水平明显增加。在胆管结扎或1%胆酸喂养诱导的胆汁淤积症小鼠中,肝脏特异性删除RUNX1会加重炎症和肝脏损伤。机制研究表明,升高的胆汁酸通过JAK/STAT3信号激活RUNX1-P2启动子来刺激RUNX1的表达。增加的RUNX1直接与炎症趋化因子(包括CCL2和CXCL2)的启动子区域结合,并转录性地抑制它们在肝细胞中的表达,导致肝脏炎症反应的减弱。阻断JAK信号传导或STAT3磷酸化可完全取消RUNX1对胆汁酸诱导的CCL2和CXCL2在肝细胞中的抑制。 


 
 在BDL诱导的小鼠胆汁淤积模型中,肝脏特异性删除Runx1对肝脏炎症和损伤的影响。(A)BDL小鼠肝脏的H&E染色和天狼星红染色。(B)肝脏组织学评估,包括对炎症、坏死、纤维化和胆管增生的评分。组织学评估采用盲法,由专家病理学家评估。假手术组每个基因型的人数为5人;BDL组每个基因型的人数为7人。*与假手术组相比,P<0.05;与假手术组-Runx1flox/flox小鼠相比,#P<0.05;与BDL-Runx1flox/flox小鼠相比,$P<0.05

本研究获得了初步证据,确立了肝细胞RUNX1通过JAK/STAT3信号传导在缓解胆汁淤积期间肝脏炎症的功能作用。其中,调节肝脏RUNX1的活性可能是治疗胆汁淤积症的一个新的治疗目标。 

原始出处:

Liangjun Zhang,Qiong Pan,Lu Zhang,et al.Runt-related transcription factor-1 ameliorates bile acid-induced hepatic inflammation in cholestasis through JAK/STAT3 signaling.DOI:10.1097/HEP.0000000000000041

上一篇: 孙德峰教授​:基层医疗卫生机构如何开展日...

下一篇: 更强免疫 源自恒瑞丨强效卡瑞利珠单抗肺癌...


 本站广告