主动脉夹层(Aortic disp，AD)是一种致死性心血管疾病，其发病机制尚不明确，目前尚无有效药物治疗。Betstrophin 3 (Best3)是betstrophin家族在血管中的主要亚型，在血管病理过程中起着至关重要的作用。然而，Best3在血管疾病中的作用尚不清楚。

2023年5月19日，中山大学周家国和黄辉团队在Circulation在线发表了题为“Bestrophin3 Deficiency in Vascular Smooth Muscle Cells Activates MEKK2/3–MAPK Signaling to Trigger Spontaneous Aortic Disp”的研究论文，该研究设计了平滑肌细胞特异性和内皮细胞特异性的Best3敲除小鼠(分别为Best3^SMKO和Best3^ECKO)，以检测Best3在血管病理生理中的作用。该研究发现人AD样品和小鼠AD模型主动脉中Best3表达降低。随着年龄增长，Best3^SMKO而非Best3^ECKO 小鼠自发发生AD, 72周龄时发病率达到48%。单细胞转录组数据的重新分析显示，纤维肌细胞(一种成纤维细胞样平滑肌细胞簇)的减少是人类升型AD和动脉瘤的典型特征。与此一致的是，平滑肌细胞中缺乏Best3会减少纤维肌细胞的数量。

从机制上讲，Best3与MEKK2和MEKK3相互作用，这种相互作用抑制了MEKK2丝氨酸153位点和MEKK3丝氨酸61位点的磷酸化。Best3缺乏诱导磷酸化依赖性抑制MEKK2/3的泛素化和蛋白质周转，从而激活下游有丝分裂原激活的蛋白激酶信号级联。总之，这些研究发现揭示了Best3通过控制MEKK2/3降解在调节平滑肌细胞表型转换和主动脉结构完整性中的关键作用。Best3-MEKK2/3信号是一种新的AD治疗靶点。

主动脉夹层(Aortic disp，AD)是一种危及生命的心血管疾病，当主动脉破裂时具有很高的发病率和死亡率。AD病是一种高度遗传的疾病，也是自发发生的(散发性)。血管平滑肌细胞(SMCs)收缩器官的逐渐丧失和细胞外基质(ECM)的降解是AD的主要特征。据报道，与收缩成分和ECM相关的基因突变或异常表达可导致遗传性或散发性AD的发生。迄今为止，还没有开发出有效的临床药物来预防AD病的进展。迫切需要确定导致主动脉变性的分子机制和细胞过程，以开发新的治疗靶点或策略来预防AD。

在生理条件下，血管SMCs (VSMCs)维持在收缩表型，以稳定血管功能和主动脉壁完整性。VSMC从收缩表型到合成炎症表型的转换被认为在AD中起着至关重要的作用。一些使用单细胞RNA测序的研究已经确定了主动脉中的4个VSMC亚群。

除了收缩型和合成型外，成纤维细胞样VSMC在VSMC人群中也占很高的比例。这些成纤维细胞样VSMCs具有成纤维细胞和成纤维细胞的特性，因此被称为纤维肌细胞。值得注意的是，Wirka等人最近的一项研究表明，纤维肌细胞在冠状动脉疾病中起保护作用，这表明VSMCs亚群对血管壁功能至关重要。然而，纤维肌细胞是否参与阿尔茨海默病的发展仍然知之甚少。

Best3抑制主动脉夹层进程的机理示意图（图源自Circulation ）

Bestrophin家族蛋白由3个特征明确的成员(Bestrophin 1-3)组成。Bestrophin1和Bestrophin2主要在色素上皮细胞中表达，这些基因的突变可诱导黄斑营养不良。Bestrophin3 (Best3)是在心血管系统中表达的主要亚型。Bestrophins最初被认为是Ca2⁺ 激活的Cl^- 通道的候选者。然而，最近越来越多的证据质疑这一观点，因为：(1)在异位表达系统中记录的跨膜电流特征与天然Ca2⁺ 激活的Cl^- 电流不同；(2) VSMCs中Best3的下调对Ca2⁺ 激活的Cl^- 电流无影响。值得注意的是，最近几项研究表明，Best3在调节内皮细胞炎症、动脉收缩和VSMC凋亡中发挥重要作用，表明Best3可能是心血管疾病的重要调节因子。然而，到目前为止，还没有体内证据支持这一假设。

为了了解Best3在血管中的作用，该研究分析了VSMC和内皮细胞(EC)特异性Best3敲除小鼠的血管功能。该研究揭示了Best3在维持主动脉壁完整性中的重要作用。研究结果表明缺乏Best3可诱导小鼠自发性AD。Best3缺失阻碍了VSMC的表型调节，降低了主动脉纤维肌细胞的比例。进一步分析表明，Best3作为MEKK3和MEKK2的消声器。恢复Best3或抑制MEKK2/3可阻止AD的进展。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.063029