原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性炎症性肝病，主要影响40岁以上的女性，其特征是胆汁流动受损和有毒胆汁酸在肝脏中积聚，导致肝脏内胆管炎症和破坏，并导致血清碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素水平升高。Seladelpar，一种针对原发性胆汁性胆管炎患者的实验性治疗方法。它是首创的口服选择性过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)δ激动剂(或delpar)，可在医疗需求未得到满足的适应症中调节关键的代谢和肝病途径。

在RESPONSE 3期试验中，Seladelpar在治疗原发性胆汁性胆管炎通过改善疾病活动指标和减轻症状负担来促进患者护理，它能够使胆汁淤积标志物正常化，同时减少瘙痒。这项研究摘要在第74届美国肝病研究学会年会（AASLD 2023）上发布。

加拿大安大略省多伦多总医院肝病中心的 Gideon Hirschfeld 博士报告说，经过 12 个月的治疗，近 62% 接受Seladelpar治疗的成年患者达到了主要复合生化终点，即ALP水平显著下降和/或总胆红素水平恢复正常，而接受安慰剂治疗的患者只有 20%。大约四分之一的患者达到了ALP正常这一关键的次要终点。ALP的平均降幅为42%。

在这项双盲、安慰剂对照、3期研究中，评估Seladelpar在PBC患者中的疗效和安全性。研究人员收纳了来自北美、南美、欧洲、亚洲和澳大利亚的 193 名 PBC 患者，符合条件的患者 ALP 水平至少为正常值上限（ULN）的 1.67 倍，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平为 ULN 的 3 倍或更低，总胆红素水平为 ULN 的 2 倍或更低。肝硬化代偿期患者可以入选，患者以２:1的比例随机分配接受seladelpar 10mg每日一次或安慰剂。主要终点是缓解率，定义为52周后ALP水平低于1.67倍ULN，且ALP下降至少15%，且总胆红素(TB)≤1.0倍ULN的患者。

结果显示，在服用Seladelpar的患者中，61.7% 的患者达到了主要复合终点，即 ALP 低于 1.67 倍 ULN、ALP 下降 15%或更多，和/或总胆红素达到或低于 ULN。相比之下，20% 的安慰剂患者达到了主要终点（P < .0001）。在关键次要终点方面，在25%的Seladelpar治疗患者中观察到12个月时ALP正常化，而接受安慰剂的患者中没有观察到(P<0.0001)。据报告，12个月时，Seladelpar组ALP的最小二乘平均降低百分比为42.2%，安慰剂组为4.3%。

同时，与安慰剂相比，在基线峰值瘙痒数值评定量表得分达到或超过 4 分的患者中，使用Seladelpar治疗6个月后，瘙痒症状明显减轻（P<0.005）。在第 3 个月和第 6 个月，它还与致瘙痒细胞因子白细胞介素-31 水平的显著降低有关。

在不良反应方面，17.2%的Seladelpar患者和12.3%的安慰剂患者出现了与治疗相关的不良反应。没有发生3级或更严重的治疗相关不良事件，也没有发生治疗相关的严重不良事件。在服用Seladelpar的患者中，6.3%发生了肝脏相关不良事件，而在服用安慰剂的患者中，9.2%发生了肝脏相关不良事件。

此次大会上，该领域专家表示，这是一项 "伟大的、令人印象深刻的研究"，它降低了疾病活动性指标。那么，该研究结果是否评估了导致肝纤维化的直接标志物，以及这些标志物在研究过程中是否发生了变化。研究者对此表示，我们目前正在分析Seladelpar与肝纤维化相关数据。即使是为期12个月的研究也相对较短，不一定能看到明显的变化，尤其是在纤维扫描方面，因为PBC患者已经接受了相当长时间的治疗。关于Seladelpar对肝纤维化的影响，答案很可能来自长期随访研究。

参考资料

Novel Agent Seladelpar Improves Markers of PBC Activity．https://www.medscape.com/viewarticle/998611#vp_2