指南推荐|2023年欧洲肝病学会临床实践指南:丁型肝炎病毒

时间:2023-12-10 22:36:48   热度:37.1℃   作者:网络

HDV是一种缺陷病毒,其需要借用HBsAg,以此完成生命周期来维持感染性。HDV基因组为单股负链RNA,约有1 700个核苷酸。最近,国际病毒分类委员会建议将其归为Ribozyviria类的KolmioviridaeDelta病毒属。在感染的肝细胞核内,HDV利用宿主RNA聚合酶Ⅱ通过RNA双滚环状合成方式进行复制。新合成的多聚体线性RNA经核酶自我催化剪切,所得单体通过宿主细胞介导的连接进行环化(图1)。HDV在肝细胞内的复制与HBV无关,体内、外的研究表明,即使在没有HBV的情况下,HDV在肝再生的过程中,可能通过肝细胞分裂来传递HDV RNA而持续存在。近期在不同的动物物种(鸟类、鱼类、两栖动物、蛇和无脊椎动物)中发现了几种HDV样病毒,与嗜肝病毒感染并无任何关联,这表明HDV具有悠久的进化历史,HDV与HBV的关联可能是人类特有的。

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注:HSPGs,硫酸乙酰肝素蛋白多糖;RNP,核糖蛋白;Adar-1,核糖核酸特异性腺苷脱氧酶;L-HDAg,大-丁型肝炎抗原;S-HDAg,小-丁型肝炎抗原;L-HBsAg,大-乙型肝炎抗原;M-HBsAg,中-乙型肝炎抗原;S-HBsAg,小-乙型肝炎抗原。

图1  HDV的生命周期

HDV感染是急性和慢性肝病的病因之一,可导致肝病进行性发展恶化。HDV可与HBV合并感染健康者或重叠感染慢性HBV携带者。HDV急性感染严重时可导致急性肝衰竭,而慢性感染通常可导致严重的慢性肝炎,加速发展为肝硬化、失代偿期肝硬化和肝细胞癌(HCC),以及终末期肝病的相关并发症。

欧洲肝病学会(EASL)发表首个关于HDV的国际临床指南[1],是由EASL理事会选出专家小组,根据国际指南标准化方法制定。目前HDV相关的大型前瞻性研究数量有限,相关诊断工具也正在不断发展;许多具体问题数据较少,证据质量较低;治疗方案也可能随着Ⅲ期随机对照试验新数据的出现而更新。该临床实践指南根据PICO公式(P:患者、问题或人群;I:干预;C:比较、对照;O:结果),每个主题由两名专家负责制定关键问题。问题提交至29名成员组成的专家小组后,每个问题至少获得75%的同意才能通过批准,否则需要反复修改、重新提交,最终完成制定。该指导意见主要依据大量的文献检索产生;若文献依据不足,则由专家参考国际会议摘要进行补充。根据牛津循证医学中心(改编自牛津2011年证据分级)的方法,证据质量分为5个证据级别(LoE)(表1),推荐分为2个等级:强(A)或弱(B)(表2)。经专家组讨论后,提交至Delphi小组,将75%~95%通过的定义为共识;≥95%通过的定为强共识。在推荐意见中依次表述为:证据级别、推荐等级、共识度(部分由EASL理事会推荐,但未包含在Delphi小组调查中的问题无法达成共识,标记为n.a.)。

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1筛查

问题1:HBsAg阳性人群,应该如何筛查HDV感染?

推荐意见:

(1)所有HBsAg阳性者,每人应至少进行一次抗- HDV的筛查(LoE 3,A,100%强共识)。

(2)出现临床表现(如转氨酶升高、慢性肝病发生急性失代偿)的HBsAg阳性者,应该重新检测抗-HDV(LoE 3,A,100%强共识);持续存在感染风险的人群可每年进行一次抗-HDV的筛查(LoE 5,B,100%强共识)。

2诊断

问题2:哪一种检测可以诊断活动性的HDV感染?

推荐意见:

(3)所有抗-HDV阳性者,应该使用标准化的高灵敏逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)方法检测HDV RNA,以明确活动性HDV感染(LoE 2,A,96%强共识)。

问题3:急性或慢性HDV感染者应检测哪些HBV标志物?

推荐意见:

(4)在急性肝炎患者中,应检测抗-HBc IgM来区别是HBV/HDV合并感染,还是HBsAg阳性者的HDV重叠感染(LoE 3,A,85%共识)。

(5)由于HBV的活化可导致丁型肝炎恶化,因此应检测HBeAg/抗-HBe的状态及HBV DNA的水平(LoE 3,A,89%共识)。

问题4:在丁型肝炎患者的临床管理中,何时进行侵入性检查(肝活检)?何时进行非侵入性检查(NIT)?

说明:

目前,慢性丁型肝炎(CHD)患者NIT完全公开发表的数据有限,且很大一部分缺少与肝组织学的相关性(LoE 4,96%强共识)。

推荐意见:

(6)当临床特征或影像学无肝硬化依据,且肝活检有助于患者的治疗或判断肝脏疾病程度时,建议进行肝活检(LoE 3,A,87%共识)。

(7)NIT可用于评估晚期肝病,但具体的临界值尚未确定(LoE 5,B,97%强共识)。

3临床特征和影响因素(图2)

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图2  影响HDV感染和疾病结果的因素

问题5:哪些是识别CHD患者肝病进展的高风险因素?

推荐意见:

(8)转氨酶(ALT/AST)和谷氨酰转肽酶(GGT)水平的升高、晚期肝病、持续HDV病毒血症、高水平血清HBV DNA和合并病毒感染均是CHD患者肝病进展的高风险因素;此外,酗酒、肥胖、糖尿病等也是慢性肝损伤的影响因素(LoE 4,A,100%强共识)。

问题6:CHD患者应如何及何时进行HCC的监测?

推荐意见:

(9)对于晚期肝纤维化或肝硬化患者,无论是否抗HDV治疗,均应每6个月进行一次腹部超声监测HCC(LoE 3,A,100%强共识)。

4患者监测和治疗选择

问题7:应如何监测未治疗的CHD患者?

推荐意见:

(10)CHD患者至少每6~12个月接受一次肝病检查(LoE 3,A,96%强共识)。

(11)病毒学检查应包括HBsAg、HBV DNA和HDV RNA的定量检测(LoE 5,A,92%共识)。

问题8:哪些CHD患者应该接受抗病毒治疗?

推荐意见:

(12)所有CHD患者均应抗病毒治疗(LoE 3,A,92%共识)。

(13)失代偿期肝硬化患者应该进行肝移植评估(LoE 3,A,100%强共识)。

(14)HCC患者可考虑个体化抗病毒治疗(LoE 5,B,96%强共识)。

5治疗方法(图3)

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注:BLV,布乐韦肽。

图3  CHD患者的抗病毒治疗管理

问题9:哪些CHD患者可以采用PEG-IFN-α治疗?

说明:

自20世纪90年代起,IFN-α就被用于治疗CHD。已针对IFN-α进行了单中心和多中心的临床研究,虽然仅发表了两项随机Ⅱ期临床研究,但在临床收益和安全性方面获得了长期数据(LoE 2,96%强共识)。

推荐意见:

(15)所有CHD和代偿期肝病患者,无论是否存在肝硬化,均应考虑PEG-IFN-α治疗(LoE 2,A,92%共识)。

(16)PEG-IFN-α治疗48周为首选治疗方案(LoE 3,A,86%共识)。

(17)可根据HDV RNA和HBsAg的动态变化及治疗的耐受性,确定个体化治疗疗程(LoE 3,B,96%强共识)。

问题10:哪些CHD患者可采用BLV治疗?

说明:

尽管缺乏BLV长期疗效、安全性及治疗最佳疗程的相关数据,但Ⅱ期试验(单用BLV或BLV+PEG-IFN-α联合用药)的初步结果、BLV单药治疗的Ⅲ期试验数据和真实世界研究均建议,只要可及,BLV可作为CHD的治疗选择(LoE 3,93%共识)。

推荐意见:

(18)所有CHD和代偿期肝病患者,均应考虑给予BLV治疗(LoE 3,A,80%共识)。

(19)最佳治疗剂量和疗程尚未确定(LoE 5,85%共识);在获得进一步数据之前,建议长期使用BLV治疗的剂量为2 mg,1次/d(LoE 5,B,85%共识)。

(20)PEG-IFN-α耐受或无禁忌的患者,可考虑PEG-IFN-α与BLV联合治疗(LoE 5,B,88%共识)。

问题11:CHD患者何时给予核苷(酸)类似物(NAs)抗HBV治疗?

推荐意见:

(21)失代偿期肝硬化患者,无论HBV DNA是否可测,都应给予NAs治疗(LoE 5,A,96%强共识)。

(22)代偿期肝硬化患者,如果HBV DNA可测,应给予NAs治疗(LoE 5,A,100%强共识)。

(23)非肝硬化患者,当HBV DNA>2 000 IU/mL时,应给予NAs治疗(LoE 5,A,96%强共识)。

问题12:预防移植后丁型肝炎复发的最佳策略是什么?

推荐意见:

(24)因CHD而接受肝移植的患者应在移植后接受乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)联合高基因屏障的NAs治疗(LoE 3,A,100%强共识)。

说明:

在移植后早期,使用HBIG的最佳剂量尚未确定,并且各个中心之间存在差异。大多数经验丰富的中心在无肝期给予HBIG 10 000 IU静脉注射,之后每天一次600~1 000 IU肌注/静脉注射,连续7天;然后每周一次,连续3周;之后每月一次,直至第3~6个月(LoE 3,n.a.)。

推荐意见:

(25)移植6个月之后,应使用HBIG来维持血清抗-HBs处于>100 mIU/mL的水平(LoE 3,A,100%强共识)。

说明:

目前,HBIG联合NAs的无限期治疗被认为是金标准,但有逐渐增多的证据支持1~2年后停用HBIG(LoE 4,n.a.)。建议进一步设立临床研究来评估此方法的安全性。

6治疗终点

问题13:治疗期间和治疗后应监测哪些指标?

6.1.   病毒学标志物

推荐意见:

(26)在治疗期间和治疗后应明确CHD患者病毒学的应答情况(LoE 3,A,100%强共识)。

(27)在治疗期间每6个月应进行一次HDV RNA定量检测,且在出现临床指征时也应进行检测(LoE 5,A,89%共识)。

(28)基于PEG-IFN-α的有限治疗,应在治疗结束0、6、12个月,及此后每年检测HDV RNA(LoE 4,A,96%强共识)。

(29)若停止BLV治疗,应在停药0、1、3、6、12个月,及此后每年检测HDV RNA,以监测病毒反弹的情况(LoE 4,A,93%共识)。

(30)治疗期间和治疗后,应每年检测HBsAg(LoE 3,A,85%共识)。

(31)基于PEG-IFN-α的治疗,治疗期间应每6个月、治疗后应每12个月进行HBsAg定量检测(LoE 3,B,96%强共识)。

(32)所有未接受NAs治疗的患者,应该每6个月检测一次HBV DNA(LoE 3,A,强共识);若停止BLV治疗,应该增加检测HBV DNA的频次(LoE 5,B,96%强共识)。

6.2.   生化标志物

推荐意见:

(33)病毒治疗期间,只要有临床指征,就应进行肝炎活动的生化标志物(如转氨酶)、全血细胞计数以及肝功能的检查(LoE 3,A,100%强共识)。

(34)检测频率至少每3~6个月一次,检测时间根据肝病阶段和治疗类型进行调整(LoE 3,A,100%强共识)。

(35)基于PEG-IFN-α的有限治疗,应在结束时和至少在结束后6、12个月,以及此后每年进行一次生化标志物检测(LoE 4,A,92%共识)。

(36)若停止BLV治疗,应在停药时及至少在之后的1、3、6、12个月进行生化标志物检测,或根据临床需要更频繁地进行检测(LoE 4,A,96%强共识)。

6.3.   肝脏影像学

推荐意见:

(37)CHD患者抗病毒治疗期间和治疗后,每年可进行一次肝硬度测定(LoE 5,B,100%强共识)。

6.4.   组织学

推荐意见:

(38)组织学诊断将有助于临床管理,应在抗病毒治疗期间和/或治疗后对患者进行肝活检(LoE 3,A,88%共识)。

6.5.   临床事件

推荐意见:

(39)应在治疗期间和治疗后监测CHD患者肝脏相关临床事件的发生情况(LoE 3,A,100%强共识)。

7未来治疗

近年来,随着对HDV生命周期更多的了解,在HDV感染宿主肝细胞的过程中,发现了一些抗-HDV治疗的新靶点,如病毒进入肝细胞的转运受体牛磺胆酸钠共转运多肽,作用于L-HDAg异戊烯化的法尼基转移酶。此外,由于HBsAg对HDV病毒颗粒的成熟,以及在HDV进入肝细胞的过程中起重要作用,干扰HBsAg产生的新药,可能对HDV抗病毒有治疗意义。一些针对上述靶点的抗病毒新药,目前已相继进入临床研究阶段。例如,作用于HBsAg的核酸聚合物、小干扰RNA(JNJ-3989,VIR-2218、VIR-3434和RG6346)和反义寡核苷酸(bepirovirsen和RO7062931),以及法尼基转移酶抑制剂洛那法尼和PEG-IFN-λ。更好地了解接受不同方案抗病毒治疗的HDV/HBV患者的治疗动态,可促进丁型肝炎治疗方案的优化,选择更适合的单药或联合治疗的个体化方案。目前,直接靶向HDV核酶活性仍然是一个重大的挑战。

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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.11.007

引证本文

刘慧敏, 陈文婷, 李世炼, 等.《2023年欧洲肝病学会临床实践指南:丁型肝炎病毒》意见要点[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(11): 2558-2563

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