JAMA Neurology :使用磷酸化Tau与Tau总量的比率作为AD血液标志物可以降并发症低肾脏功能障碍对AD标志物的影响

时间:2023-04-28 10:20:36   热度:37.1℃   作者:网络

背景介绍

 

目前,研究者普遍使用的淀粉样蛋白-β(Aβ)和磷酸化tau (p-tau) 两种不同变体作为阿尔茨海默病 (AD) 诊断和预后的最显著病理标志物。然而,在最近一项基于认知正常的老龄人群研究显示:慢性肾脏疾病(CKD)与磷酸化tau(p-tau)217和p-tau 181的血浆浓度增加有关,这可能会降低它们在阿尔茨海默病(AD)诊断中的作用。

 

2023年3月29日, 隆德大学马尔默医学院Oskar Hansson实验室在JAMA上发表文章,他们使用队列研究测量了轻度认知障碍患者中 p-tau217 和 p-tau181 以及相应未磷酸化 Tau212-221和Tau181-190的血浆浓度,检查CKD 与单个 tau 的生物标志物(p-tau217、p-tau181、Tau212-221 和 Tau181-190)的关联。结果显示,在包括和不包括 CKD的子样本中,异常生物标志物含量的阈值相差很大。这一发现提示:未来在AD 临床检查或药物试验中发现血浆生物标志物时,需要考虑并发症的存在。为了减轻CKD等合并症与血浆AD生物标志物性能的相关性,应考虑使用某些生物标志物比率用于AD诊断和预后,以便在临床实践和药物试验中实施。

 

 

轻度认知障碍患者的原始队列

 

研究中的队列 1 包括 141 名患有轻度认知障碍的参与者,平均年龄为 72.2岁;82例(58.2%)为女性,67例(47.5%)脑脊液Aβ42/40异常。研究者测试了肾小球滤过率的估计值(eGFR)和血浆 p-tau 生物标志物之间的相关性,结果显示出较低的 eGFR 水平(表明肾功能障碍)与较高的 p-tau217、tau212-221、 p-tau181 和 tau181-190相关联。然而有趣的是,研究者没有发现 eGFR 与血浆 pT217/T217 之间存在显著相关性,pT217/T217 的相关系数也显著低于 p-tau217和Tau212- 221的相关系数。同样,pT181/ T181的相关系数显着低于tau181-190。但是与pT217/T217相比,eGFR与pT181/T181之间的相关性具有统计学意义,尽管数值显示较弱水平。

 

接下来,研究者比较了患有 CKD (CKD+) 和没有 CKD (CKD-) 的参与者之间的血浆 p-tau 水平。与相关性结果一致,与 CKD-相比,血浆 p-tau217、tau212-221、p-tau181 和 tau181-190 在CKD+中均增加(图1和图2)。研究者还观察到CKD+中的 pT181/T181更高,尽管与 CKD-相比,倍数增加低于 p-tau181 和 tau181-190(图2A)。重要的是,pT217/T217 的 CKD+ 和 CKD- 之间没有显著差异(图 1A)。此外,对于p-tau217 和 pT217/T217,CKD+与 CKD-的倍数增加低于Aβ+与Aβ-相比的倍数增加(图1A和B)

 

综上,研究人员得出结论:eGFR 与血浆Aβ42和Aβ40含量相关,但与 Aβ42/40 比率无关。

 

 

图1:血浆中p-tau217、tau212-221和pT217/T217含量

在CKD和Aβ的关系

 

认知未受损参与者和认知障碍患者的验证队列

 

队列 2 (n=332) 包括 160 名认知未受损的参与者(104名认知健康对照组,56名主观认知下降和 172 名认知障碍患者(98名轻度认知障碍和74 名痴呆症患者)。队列 2 的平均年龄为 69.8 (9.4) 岁,169 人 (50.9%) 为女性,172 人 (51.8%) CSF的Aβ42/40异常。eGFR 与 p-tau217、tau212-221、p-tau181 和 Tau181-190 的相关性在队列 2 和队列1的认知障碍组之间相似。对于 p-tau217,与有认知障碍的患者相比,认知未受损组的相关性更强。与队列1结果一致,pT217/T217 和 pT181/T181 的相关性在队列 2 的认知障碍组中均显著减小,而在认知障碍患者中则显示没有相关性。

 

与CKD- 相比,CKD+ 中的 P-tau217、Tau212-221、p-tau181 和 Tau181-190 均增加。除了认知障碍患者外,在不包括 Aβ和 tau 病理学作为共同变量的模型中,p-tau217 未体现出显著差异(图1和图2)。此外,与队列 1 中的发现类似,在认知未受损或认知受损的患者中,CKD+ 和 CKD- 之间的 pT217/T217 没有差异图1)。CKD与pT181/T181改变无关图2)。在认知障碍患者和认知为受损的患者中,与CKD相关的p-tau217和pT217 / T217的变化明显低于Aβ+/Aβ−增加的倍数(图1)

 

图2:血浆中磷酸化 Tau181、Tau181-190和pT181/T181在慢性肾脏病 (CKD) 和淀粉样蛋白-β(Aβ)的关系。

 

结论

 

这些新发现表明,以磷酸化与未磷酸化tau比率或磷酸化tau与总tau的比率作为AD血液标志物比单独使用p-tau形式更准确,因为它们与肾小球滤过率的个体差异或肾功能受损的相关性较小。总之,本篇文章向我们提供了一种新的思路:为了减轻相关并发症(如CKD)对血浆AD生物标志物性能的影响,应考虑在临床实践和药物试验中使用某些tau的比率作为参考标准,特别是pT217/T217两种血液标志物。

 

参考文献

Janelidze, Shorena et al. “Mitigating the Associations of Kidney Dysfunction With Blood Biomarkers of Alzheimer Disease by Using Phosphorylated Tau to Total Tau Ratios.” JAMA neurology, e230199. 29 Mar. 2023, doi:10.1001/jamaneurol.2023.0199

 

 

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