目的: 在临床前阿尔茨海默病(AD)中，淀粉样蛋白(Aβ)病理增加与早期认知功能障碍之间存在相当大的异质性。在这个阶段，一些人没有认知功能障碍的迹象，而其他人则表现出明显的下降迹象。解释这种异质性的因素对于理解 AD 的进展特别重要，但仍然是未知的。近日，一项发表在Neurology上的研究检查了一系列的遗传变异，这些变异可能会影响两个大型队列中Aβ、大脑结构和认知表现之间的关系。

方法: 在2953名来自 A4研究的认知功能未受损的参与者中，评估遗传变异与18F-Florbetapir PET 标准化摄取值比(SUVR)之间的相互作用，以预测临床前阿尔茨海默病认知综合征(PACC)。在 A4研究中发现的遗传变异在阿尔茨海默氏症患者中进行了评估疾病神经影像学倡议(ADNI，N = 527)研究认知未受损参与者和轻微认知障碍患者的纵向认知和脑萎缩。

结果：在A4中，四个遗传变异显著缓和了Aβ负荷和认知之间的关联。3个等位基因的微小等位基因与PACC分的降低随着Aβ的升高而增加(rs78021285，β=-2.29，SE=0.40，pFDR=0.02，最近基因ARP21；rs71567499，β=-2.16，SE=0.38，pFDR=0.02，最近基因PPARD；rs10974405，β=-1.68，SE=0.29，pFDR=0.02，最近基因GLIS3)。等位基因rs782 5 6 4 5的等位基因与A超声值越高，PACC值下降越小(β=0.71，SE=0.13，pFDR=0.0 4，最近的基因FGF2 0)。与rs78021285连锁不平衡的遗传变异rs76366637在A4和ADNI中都存在。在A4组，rs76366637与PACC值的降低和A的SUVR升高密切相关(β=-1.01，SE=0.21，t=-4.9，p<0.001)。在ADNI中，rs76366637与认知功能减退(X2=15.3，p=0.004)和随时间推移的萎缩(X2=26.8，p<0.001)有关，并伴随着Aβ SUVR的增加。

结论：特定遗传变异导致的认知功能障碍增加和加速萎缩的模式可能解释了临床前和先兆AD患者认知上的部分异质性。ARPP21附近的基因变异与A4中较低的认知分数以及ADNI中认知能力加速下降和脑萎缩相关，可能有助于识别那些阿尔茨海默病加速进展的最高风险人群。

文献来源：

Insel PS, Kumar A, Hansson O, Mattsson-Carlgren N. Genetic Moderation of the Association of β-Amyloid With Cognition and MRI in Alzheimer Disease. Neurology. 2023 Apr 21:10.1212/WNL.0000000000207305. doi: 10.1212/WNL.0000000000207305. Epub ahead of print. PMID: 37085326.