阿尔茨海默病（AD）临床试验的一个里程碑是加入PET成像和CSF生物标志物，以排除AD类似物，甚至为临床前AD1的受试者设计二级预防试验。

然而，一项试验的成功仍然取决于检测治疗与安慰剂在认知能力下降率上的变化，而这受到参与者之间临床进展速度的巨大差异性的阻碍。鉴于APOEε4和ε2等位基因对AD风险、症状发生年龄和AD神经病理变化（ADNC）的相反影响，这种异质性的一个潜在贡献者是APOE基因型。之前在症状发生后的纵向临床研究报告了相互矛盾的结果--APOEε4的加速、中性和减缓作用，而APOEε2的减缓作用，可能至少部分原因是基于临床的AD诊断的次优准确性（suboptimal accuracy）。另一个驱动因素是一种或多种脑部病变的共存，每种病变都可能独立地导致认知障碍，并且也受到APOE基因型的影响。

因此可推测APOE等位基因对认知的有着不同影响。

藉此，麻省大学的Jing Qian等人，对此问题进行了研究：他们：
1) 选择一个国家阿尔茨海默氏症协调中心(NACC)的样本中，有足够的ADNC来证明。目前基于生物标志物的治疗性临床试验的招募。
2)应用新的反时间纵向模型将尸检结果与认知变化过程联系起来。
3）控制ADNC对认知衰退率和对合并病症的影响

他们分析了NACC神经病理学数据库的1,102名尸检证明的AD受试者(中度/频发神经斑块和Braak缠结期≥III)的CDR-SOB（Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes）和MMSE评分。这两个AD临床试验中常见的结果测量指标的轨迹，类似于治疗性临床试验中的轻度至中度AD参与者。

结果发现，APOEε4携带者的CDR-SOB增加速度是APOEε3/ε3携带者的≈1.5倍，增加速度是APOEε2携带者的≈1.3倍，而APOEε2与APOEε3/ε3差异无统计学意义。

APOEε4携带者的MMSE下降速度比APOEε3/ε3受试者快≈1.1倍，下降速度比APOEε2携带者快≈1.4倍，而APOEε2携带者的下降速度比APOEε3/ε3受试者慢≈1.2倍。

在控制了AD神经病理变化对认知能力下降速度的影响以及合并病变的存在和严重程度后，这些趋势基本保持不变。

这个研究的重要意义在于：发现了与APOEε3/ε3参考基因型相比，APOEε2和ε4等位基因对认知功能下降率的影响相反（分别为减缓和加速），这与临床相关，且基本独立于APOE等位基因对AD和合并病理的不同影响。因此，APOE基因型影响了AD临床进展速度的异质性。

原文出处：

Association of Gyrification Pattern, White Matter Changes, and Phenotypic Profile in Patients With Parkinson DiseaseXie Tang, Yuanchao Zhang, Daihong Liu, Yixin Hu, Lingli Jiang, Jiuquan ZhangNeurology Mar 2021, 10.1212/WNL.0000000000011894; DOI: 10.1212/WNL.0000000000011894