中心点：

出现耐药性或病情进展时，约50%的接受米司他林治疗的患者的FLT3-ITD转阴

FLT3-ITD持续阳性可能是由耐药性FLT3克隆选择导致的，机制是绕过了FLT3抑制或药物活性不足

在国际随机3期RATIFY试验（关于FLT3在60岁及以下AML患者中的随机试验）中，多激酶抑制剂米司他林（Midostaurin）显著改善了18-50岁的FLT3突变型急性髓系白血病（AML）患者的总生存期和无事件生存期。但是，米司他林组只有59%的患者获得了协议特定的完全缓解（CR），而且几乎一半的获得了CR的患者发生了复发。

为了探索FLT3突变型AML患者耐药的潜在机制，Schmalbrock等人研究了RATIFY或德国-奥地利AML研究组16-10试验招募的接受了米司他林治疗的FLT3内部串联重复 (ITD) 阳性的AML患者的克隆进化模式。为此，研究人员对来自54位患者确诊时和复发/难治时收集的配对样本进行了FLT3-ITD常规Genescan检测和全外显子测序。

受试患者在确诊或复发/进展时的FLT3-ITD突变

在疾病获得耐药性或进展时，几乎一半的患者（46%）转变成了FLT3-ITD阴性，但同时获得了信号通路（如MAPK），从而得到了新的增殖优势。在11%的FLT3-ITD持续阳性的病例中发现，耐药性ITD克隆选择是潜在的驱动因素。

复发患者在确诊和复发时的基因突变变化

在32%的病例中，未观察到FLT3-ITD突变变化，表明耐药机制绕过了FLT3抑制或是由于药物水平不足导致米司他林抑制活性丧失。

总之，该研究为FLT3-ITD突变的AML患者在米司他林联合强化化疗治疗下的克隆进化和耐药机制提供了新的见解。

原始出处：

Schmalbrock Laura K,Dolnik Anna,Cocciardi Sibylle et al. Clonal evolution of acute myeloid leukemia with FLT3-ITD mutation under treatment with midostaurin.[J] .Blood, 2021, 137: 3093-3104.