已有的研究显示，缺氧几乎发生在所有的实体瘤中，并可以导致肿瘤侵袭性和转移，免疫反应受损，以及肿瘤代谢的变化。缺氧使肿瘤对放疗产生抵抗力，并引发血管生成反应，导致肿瘤血管混乱、渗漏。后者可以阻碍化合物的有效传递，导致肿瘤对化疗、免疫和靶向治疗的抵抗。

从分子水平看，缺氧会导致缺氧诱导因子（HIF）的稳定，这是诱导细胞对缺氧反应的基因表达的关键转录因子。在肿瘤中，HIF诱导的血管生成分子（如血管内皮生长因子α（VEGFA））的过度表达导致了不规则、低效血管的形成。其他HIF促进的过程包括炎症（例如，通过NF-κB途径），代谢适应（例如，通过上调葡萄糖转运器如GLUT1/SLC2A1的Warburg效应），入侵性（例如，通过Twist，一种上皮-间质转化的诱导剂），干性（例如，通过OCT4和其他干细胞分子）以及抑制适应性免疫。换句话说，缺氧有助于恶性肿瘤的进展过程。因此，不足为奇的是，缺氧的存在会使许多肿瘤类型的结果恶化。

到目前为止，针对肿瘤缺氧的治疗仍然不成功。肌醇三异磷酸酯（ITPP）是一种没有明显毒性的再氧化合物（re-oxygenating compound）。在临床前模型中，ITPP可以通过促进血管正常化，增强后续化疗的疗效。

最近，研究人员报告了一项非随机、开放标签、3+3剂量递增的Ib期研究（NCT02528526）的结果，该试验包括了28名晚期原发性肝胰胆恶性肿瘤和结直肠癌肝转移患者，这些患者在三周内接受9次8个剂量水平（1866-14500 mg/m2/dose）的ITPP灌注，随后接受标准化疗。

该研究的主要目标是评估药物安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量，次要目标包括评估药代动力学、通过放射学评估的抗肿瘤活性以及评估循环中的肿瘤特异性和血管生成标志物。

 

ITPP和化疗后的放射学反应

结果显示，ITPP的最大耐受剂量为12390毫克/平方米，ITPP治疗会导致32种治疗相关的毒性（主要是高钙血症），几乎不需要干预。52%的患者在ITPP单药治疗下出现形态学上的疾病稳定。在随后的化疗中，10%的患者出现部分反应，而60%的患者疾病稳定。60%的患者在接受ITPP治疗后血管生成标志物减少，并与化疗后的反应和生存率相关。

 

原始出处：

Marcel A. Schneider et al. Phase Ib dose-escalation study of the hypoxia-modifier Myo-inositol trispyrophosphate in patients with hepatopancreatobiliary tumors. Nature Communications (2021).