目前，放疗被用于治疗50至60%的癌症患者。然而，在有大面积局部肿瘤的患者中，经常会出现局部和远端失败。电离辐射（IR）的疗效部分取决于DNA损伤对肿瘤和基质的直接细胞毒性作用，部分取决于先天和适应性免疫反应。辐射通过多种机制影响抗肿瘤免疫力。例如，辐射诱导的细胞应激和死亡产生损伤相关的分子模式分子信号、DNA、趋化因子和细胞因子，为先天免疫和适应性免疫之间提供了关键的联系。

新的证据还表明，辐射增加了免疫抑制分子的表达，如白细胞介素-10（IL-10）、程序性细胞死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），此外还提高了肿瘤微环境（TME）内调节性T细胞（Treg）和骨髓源性抑制细胞（MDSC）的数量。这些观察结果导致了许多使用IO（免疫肿瘤学）药物与放疗相结合的临床试验。然而，IR和IO相互作用的优化需要进一步关注。探索放疗与免疫治疗相结合的新策略将为改善癌症患者的临床效果提供机会。

全反式维甲酸（RA）是维生素A的一种活性代谢物，是多种生理过程所需要的，在许多病症中起着实质性的作用。RA用于治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）被认为是一种模式的转变，它通过靶向肿瘤蛋白早幼粒细胞白血病/维甲酸受体α（PML-RARα）和肽基脯氨酸异构酶（PIN1）来促进恶性骨髓细胞的分化。然而，关于RA治疗其他白血病和实体瘤的临床效用的证据有限。

已有的研究显示，RA对免疫细胞的发育、分化、凋亡和功能至关重要。此外，RA已被证明可以通过促进肿瘤特异性CD8+T细胞的生存和增加肿瘤细胞上主要组织相容性复合体I（MHC-I）的表达来调节抗肿瘤免疫。此外，据报道，RA可以消除MDSCs并促进其分化，从而增强抗肿瘤免疫力。

最近，研究人员发现，当全反式维甲酸（RA）与放疗一起给药时，与单独的放疗（IR）或单独的RA相比，表现出了优越的抗肿瘤反应。联合治疗的卓越抗肿瘤效果伴随着局部和远端非辐射肿瘤中产生肿瘤坏死因子-α和诱导性一氧化氮合成酶的炎性巨噬细胞的明显增加。

将局部消融的IR和RA结合起来，可以抑制肿瘤的生长，并诱发抗肿瘤记忆

炎性巨噬细胞通过诱导效应性T细胞浸润以及提高局部和远端肿瘤中效应性T细胞对调节性T细胞的比率，对联合治疗的疗效至关重要。

T细胞和T细胞衍生的干扰素-γ对于提高IR和RA治疗的肿瘤中的炎症巨噬细胞水平至关重要。而CD8+T细胞对IR的抗肿瘤反应是必需的，CD4+T细胞对IR+RA组合的有效性是必需的。

当辐射和程序性细胞死亡配体1阻断法一起使用时，与RA的联合治疗增强了阿斯匹林反应。炎症性巨噬细胞和适应性免疫的协同正反馈回路是IR + RA联合治疗的抗肿瘤疗效所需的。

因此，该研究结果为加强IR的局部和全身抗肿瘤作用提供了一种转化性的、相对无毒的策略。

 

原始出处：

Enyu Rao et al. All-trans retinoic acid overcomes solid tumor radioresistance by inducing inflammatory macrophages. SCIENCE IMMUNOLOGY (2021).