靶向CD19（CAR19）的嵌合抗原受体修饰的T细胞和自然杀伤（NK）细胞具有令人印象深刻的抗肿瘤效果，推动了复发或化疗难治（复发/难治）B细胞恶性肿瘤治疗模式的转变。然而，大多数接受CAR19治疗的患者都经历了疾病的进展。

临床因素，如CAR前疾病负担和血清乳酸脱氢酶（LDH）与CAR19疗法的反应有关。据报道，在B-ALL的CAR19治疗后，30-95%的复发病例与细胞表面CD19的丢失有关，其机制有多种，包括剪接突变和CD19保留在细胞内。

一些报告也表明，有效的CAR T细胞反应需要高的靶向抗原表达密度。在使用单特异性CD22-CAR和B细胞成熟抗原CARs治疗后，出现了与抗原密度减弱有关的耐药性。虽然CD19在LBCL中表达水平不一，但CD19-/lo LBCL的出现在CAR19抗性中的作用还没有得到很好的研究。设计下一代治疗药物以克服新定义的耐药机制是一个重要但尚未实现的目标。

CD22是一种与唾液酸结合的粘附分子，主要限于B细胞系，在大多数B系恶性肿瘤上表达。在一项对儿童和年轻成人B-ALL患者的研究中，包含了多位经过CD19指导治疗后疾病进展的患者，CD22 CAR T细胞诱导了73%的CR率，对CD19+和CD19-B-ALL具有同等效力。然而，复发与CD22lo B-ALL的出现有关，说明了B-ALL中顺序靶向治疗的局限性。

最近，为了防止CD19-或CD19lo疾病的复发，研究人员在一项针对复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和LBCL成人的I期临床试验（NCT03233854）中测试了一种针对CD19和/或CD22的双特异性CAR（CD19-22.BB.z-CAR）。该试验的主要终点是生产可行性和安全性，次要终点是疗效。

CD19-22.BB.z-CAR在LBCL和B-ALL中都有活性

目前的结果显示，主要终点已经达到。97%的产品达到了协议规定的剂量，在剂量升级过程中没有出现剂量限制性毒性。在B-ALL（n = 17）中，100%的患者有反应，88%的患者最小残留疾病阴性完全缓解（CR）；在LBCL（n = 21）中，62%的患者有反应，29%的患者表现出CR。50%的B-ALL患者（10人中有5人）和29%的LBCL患者（14人中有4人）出现CD19-/lo复发，但与CD22-/lo疾病没有关系。

相对于CD19的刺激，CD19/22-CAR产品在受到CD22的刺激时表现出细胞因子的产生减少。

因此，该研究结果进一步暗示抗原丢失是CAR T细胞耐药性的主要原因，突出了工程化的多特异性CAR T细胞在不同靶点上具有同等效力的挑战，并确定细胞因子的产生是CAR T细胞效力的一个重要质量指标。

 

原始出处：

Jay Y. Spiegel et al. CAR T cells with dual targeting of CD19 and CD22 in adult patients with recurrent or refractory B cell malignancies: a phase 1 trial. Nature Medicine (2021).