酪氨酸激酶抑制剂已在骨肉瘤中显示出治疗活性，并可能增强化疗的疗效。本研究旨在确定乐伐替尼联合依托泊苷和异环磷酰胺用于难治性或复发性骨肉瘤患者的推荐2期剂量和抗肿瘤活性。

这是一项在6个国家的17家医院开展的多中心、开放性多中心1/2期试验，招募了2-25岁的有可检测或可评估病灶的复发性/难治性骨肉瘤患者，且要求既往VEGF或VEGF受体靶向治疗次数不超过2次，预期寿命至少还有3个月。第1部分（3A队列）目的是探索联合方案的剂量；第2部分（3B队列）进行扩展研究。乐伐替尼的起始口服剂量为11 mg/m2·天，上限为24 mg/天；依托泊苷 100 mg/m2·天+异环磷酰胺 3000 mg/m2·天（每疗程的第1-3天，静滴，最多连用5个疗程，21天为一疗程）。5个疗程后继续予以乐伐替尼单药维持，直到病情进展、不可耐受的毒性或者患者撤出研究。1期的主要终点是通过评估剂量限制性毒性明确推荐的2期剂量，2期的主要终点是4个月时的无进展生存期。

2016年5月9日-2019年6月3日期间，3A队列筛查了30位患者；2018年9月13日-2019年7月18日，3B队列筛查了22位患者。最终3A队列和3B队列分别纳入了22位和20位符合要求的患者。

无进展生存期

在1期阶段，3位患者出现了剂量限制性毒性（1位在乐伐替尼 11 mg/m2组，2位在14 mg/m2组）。在该研究联合方案中，乐伐替尼推荐的2期剂量被定为14 mg/m2·天（每日剂量上限为 24 mg）。1期（3A队列，n=15）和2期（3B队列，n=20）共35位患者采用了乐伐替尼最佳的2期剂量治疗，他们的预后被汇总分析。在这35位患者中，4个月的无进展生存率为51%（95%CI 34-69）。

部分不良反应事件

最常见的3-4级治疗相关不良事件有中性粒细胞减少（77%）、血小板减少（71%）、贫血（54%）和白细胞计数降低（54%）。26位（74%）患者发生了严重的治疗相关的不良事件，但无治疗相关死亡病例。

简而言之，乐伐替尼与依托泊苷和异环磷酰胺的联合方案在复发性/难治性骨肉瘤患者中展现出了令人期待的抗肿瘤活性，而且无新增安全性问题。该研究结果会在一项正在进行的随机2期研究中进行进一步验证。

原始出处：

Nathalie Gaspar, et al. Lenvatinib with etoposide plus ifosfamide in patients with refractory or relapsed osteosarcoma (ITCC-050): a multicentre, open-label, multicohort, phase 1/2 study. The Lancet Oncology. August 17, 2021. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00387-9