进行性核上性麻痹（PSP）是一种罕见的、具有侵袭性的、进展迅速的、以身体和认知障碍为特征的神经退行性原发性tau病。Richardson综合征是PSP最早的描述，也是最公认和最常见的形式，患者通常表现为姿势不稳、跌倒、垂直视线变慢、轴性僵硬和神经精神变化，这些疾病相关病理表型平均在67.2岁开始，随着疾病的发展会出现其他症状，包括吞咽障碍。目前还没有任何被批准的治疗方法可以用于PSP的神经保护或对症治疗，患者在症状出现后的约7.3年去世。相比之下，美国67岁人口的预期寿命约为17.7年（https://www.ssa.gov/oact/STATS/table4c6.html）。

目前，神经病理检查仍然是诊断PSP的黄金标准，其显示患者脑干、小脑深部核、基底神经节和新皮质中4R tau蛋白的异常沉积。这些异常tau沉积的位置包括星形细胞束、神经纤维缠结和少突胶质细胞盘状体，且在PSP表型变体中有所不同，这也与疾病的严重程度和其他临床特征相关。

尽管tau主要是一种细胞内蛋白，但在细胞外也可发现各种tau片段。N端tau片段（即缺乏微管结合区和C端序列的tau）在脑脊液（CSF）中特别丰富。研究表明，小鼠在注射重组4R tau或患者来源的4R tau后会出现tau病变，表明异常tau-即细胞外N端tau-可能驱动tau病变在神经元中的扩散。

Gosuranemab（原名BMS-986168/IPN007/BIIB092）是一种针对神经元释放的N-末端tau的人源化免疫球蛋白G4P单克隆抗体，在细胞间质（ISF）和CSF中发现。Gosuranemab对来自PSP和阿尔茨海默病患者的纤维状tau有很高的亲和力；转基因小鼠（rTg4510）每周服用IPN002（即Gosuranemab的小鼠版本），8周后检测到CSF和ISF中未结合的tau水平下降。

最近，研究人员进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、为期52周的研究（编号：NCT03068468），来评估了gosuranemab用于治疗进行性核上麻痹（PSP）的临床效果。

52周内全体PSPRS中基线的变化（ITT人群）

在该研究中，总共有486名参与者被分配到gosuranemab（n = 321）或安慰剂（n = 165）组。在第52周，gosuranemab单抗和安慰剂之间的PSP评分表调整后的平均变化（10.4对10.6，P=0.85，主要终点），或次要终点都没有显示出疗效，导致开放标签的长期扩展项目中止了。

但是，使用gosuranemab单抗后，患者脑脊液中未结合的N端tau减少了98%，而使用安慰剂后增加了11%（P < 0.0001）。此外，各组间不良事件和死亡的发生率相似。

总之，这项研究表明，N端tau中和并不能转化为临床疗效。

 

原始出处：

Tien Dam et al. Safety and efficacy of anti-tau monoclonal antibody gosuranemab in progressive supranuclear palsy: a phase 2, randomized, placebo-controlled trial. Nature Medicine (2021).