抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）单克隆抗体是缓解克罗恩病和溃疡性结肠炎的有效和成熟的治疗方法。然而，约40%的患者对抗TNF治疗没有反应，甚至有更高的失败率。此外，英夫利西单抗和阿达木单抗在治疗12个月后的二次失应（LOR）率在23%和46%之间，每个病人每年对英夫利西单抗的失应风险为13%。免疫原性，即指抗药性抗体（ADA）的发展被认为是驱动二次失应的主要因素，其也可能涉及原发性无应答。

ADA的发生与血清药物水平的降低、疗效的降低和治疗的失败有关。人们认识到ADA的发生具有许多风险因素，包括遗传倾向、药物储存和给药以及药物/目标复合物的形成。

最近，人们注意到肠道微生物组成与抗TNF治疗反应之间的关联。此外，抗TNF药物与硫嘌呤或甲氨蝶呤的联合治疗被证明可以减少ADA的发生，并被认为是防止免疫原性的主要保护因素。因此，最近，研究人员开展了一项研究，旨在评估抗生素治疗对炎症性肠病（IBD）患者ADA形成的影响。

研究人员分析了epi-IIRN（以色列IBD研究核心的流行病学小组）的数据，这是以色列所有IBD患者的全国性登记册。研究人员纳入了所有接受抗肿瘤药物治疗并发展出ADA的患者。用药物使用作为时间变化的协变量的生存分析来评估抗生素使用和ADA发展之间的关系。接下来，研究人员分别用不同的抗生素治疗特定病原体和无菌C57BL小鼠，并以英夫利昔单抗进行挑战，14天后对ADA进行评估。

使用不同类别抗生素导致的ADA发展累积风险的Kaplan-Meier曲线图

结果显示，在1946名符合条件的患者中，从开始治疗起的中位随访时间为651天，有363人的ADA呈阳性。Cox比例危险模型显示，使用头孢类药物（HR=1.97，95% CI 1.58至2.44）或含有β-内酰胺酶抑制剂的青霉素类药物（青霉素-BLI，HR=1. 4，95%CI为1.13至1.74）的患者患ADA的风险有所增加，而使用大环内酯类药物（HR=0.38，95%CI为0.16至0.86）或氟喹诺酮类药物（HR=0.20，95%CI为0.12至0.35）的患者风险降低。

此外，在暴露于英夫利西单抗的小鼠中，与大环内酯类药物预处理的小鼠相比，头孢类药物的ADA产生明显增加。无菌小鼠没有产生ADA。

因此，该研究表明，ADA的产生与微生物的组成有关。在抗TNF治疗期间，通过避免使用头孢菌素和青霉素-BLI，或通过使用氟喹诺酮类或大环内酯类药物治疗，可能能够减少ADA的产生风险。

 

原始出处：

Yuri Gorelik et al. Antibiotic use differentially affects the risk of anti-drug antibody formation during anti-TNFα therapy in inflammatory bowel disease patients: a report from the epi-IIRN. Gut (2021).