随着世界人口的老龄化，痴呆症是一个全球性的健康问题。阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆形式，占50%至80%的病例；其他形式的痴呆包括血管性、路易体和额颞性。越来越多的证据表明，脑血管炎症在痴呆症中起着重要的作用，特别是在与AD患者大脑中淀粉样β和tau积累有关的病理过程中。由小胶质细胞和其他免疫细胞过度激活介导的持续炎症反应，已被证明会加剧淀粉样蛋白和tau的病理变化。肿瘤坏死因子（TNF）是启动和控制炎症过程的关键促炎细胞因子。多种证据表明，TNF可能触发或放大大脑中异常的小胶质细胞信号，从而促进AD发病机制。

 

类风湿性关节炎（RA）是一种常见的自身免疫性系统性炎症疾病，影响到全球约1%的人口。根据最近的一项研究，RA患者中痴呆症的总发病率为0.79%。RA可能是研究炎症在痴呆症发展中的作用的一个很好的模型，因为TNF在这两种情况下都发挥着重要作用，而且TNF抑制剂药物是治疗RA的有效方法。因此，研究抗TNF治疗对RA患者痴呆风险的影响可能为重新利用TNF抑制剂治疗痴呆和AD提供机会。

多年来，炎症途径一直是痴呆/AD治疗的目标。许多关于非甾体抗炎药（NSAIDs）的流行病学研究报告，NSAIDs与痴呆/AD风险的降低有关。然而，这些研究大多样本量较小，最终，大多数基于NSAIDs的随机试验未能显示出对痴呆/AD患者的益处。目前，传统的改变病情的抗风湿药物（cDMARDs）被用作治疗RA的一线药物。有两项研究报告了cDMARDs与痴呆/AD风险的关系，但结果相反。最近的一项临床试验考察了羟氯喹对早期AD患者痴呆症进展的影响，结果显示没有有益的影响。20 一些观察性研究已经进行了研究，调查了RA患者使用TNF抑制剂与痴呆症的关系。一项使用台湾国家健康保险研究数据库2000年至2011年数据的回顾性病例对照研究显示，使用TNF抑制剂与痴呆症发病率之间没有明显的关联（几率[OR]：0.71，95%置信区间[CI]：0.46-1.10，957名匹配患者）。

一项使用2000年至2007年健康保险索赔数据的嵌套病例对照研究显示，TNF抑制剂作为一类药物与较低的AD风险有关（调整OR 0.45；95%CI 0.23-0.90，165名合格的AD患者）。对于单个TNF抑制剂，只有依那西普显示AD风险降低（调整后OR为0.30；95%CI为0.08-0.89）。然而，这两项研究的样本量有限。

最近的研究使用了一个全国性的电子健康记录（EHR）数据库，包括514,440名RA患者，也显示TNF抑制剂的使用和较低的AD风险有明显的关联。所有以前的研究都有有限的研究期（7年和11年），而且病人的实际随访时间也不清楚，所以使用TNF抑制剂对痴呆和AD风险的长期影响仍然是未知的。

藉此，美国CaseWestern Reserve University的Chunlei Zheng 使用2000年至2020年全国范围内的退伍军人健康管理数据库（VHA）的EHR来调查RA患者使用TNF抑制剂与痴呆症风险的关系。

退伍军人管理数据库是美国最大的综合医疗保健系统，每年为900多万病人提供护理。VHA服务的患者群体在临床试验中的代表性经常不足，尤其是大部分的老年患者。

此外，VHA运营着一个EHR系统，无论VHA的护理地点在哪里，记录都会被汇总到一个集中的数据库中，这使得在一个流动的真实世界中进行更长时间的跟踪研究成为可能。大样本量、集中于老年患者和长时间的随访使VHA的EHR数据成为研究TNF抑制剂对痴呆和AD风险影响的独特资源。在这项回顾性队列研究中，他们评估了TNF抑制剂与RA患者痴呆风险的关系，随访时间长达20年。

他们从2000年到2020年，在美国退伍军人事务保健系统内的40207名RA患者中进行了倾向性评分匹配的回顾性队列研究。

他们发现：共有2510名RA患者使用TNF抑制剂，与对照组患者1:2匹配。

使用TNF抑制剂与痴呆风险的降低有关（危险比[HR]：0.64，95%置信区间[CI]：0.52-0.80）.

随着研究期从RA诊断后5年到20年的增加，这种情况是一致的。在20年的随访中，使用TNF抑制剂也显示出降低AD风险的长期效果（HR：0.57，95% CI：0.39-0.83）。

这个研究的重要意义在于发现了：在患有RA的美国退伍军人中，使用TNF抑制剂与降低痴呆/AD的长期风险有关。

原文出处：
Zheng C, Fillmore NR, Ramos‐Cejudo J, et al. Potential long‐term effect of tumor necrosis factor inhibitors on dementia risk: A propensity score matched retrospective cohort study in US veterans. Alzheimer’s & Dementia. Published online September 27, 2021:alz.12465. doi:10.1002/alz.12465