阿尔兹海默症是全世界痴呆症的主要原因，目前还没有有效的治疗方法。AD患者之间明显的遗传、病理和临床异质性给传统的药物开发带来了挑战，几乎所有针对个别AD相关途径的努力都在后期人体试验中失败了。这些失败表明，开发一种药物来治疗所有AD患者可能是不可行的。相反，精确医学方法，即在已知的疾病相关基因突变或多态性的指导下进行分层，可能是一个合理的选择，这样可以确定对AD患者的同质化亚群有效的药物。

APOE4基因型是晚发AD的最大遗传风险因素，与APOE3基因型相比，杂合子携带者（约占人口的25%）患AD的风险为3-4倍，纯合子携带者（约占人口的2%）的风险为12-14倍。有资料显示，APOE3和APOE4在AD发病机制中起着不同的作用，AD患者和不同APOE基因型对药物治疗的反应不同。因此，APOE基因型代表了AD药物开发中独特的、尚未开发的精准医疗的基因指导工具。

最近，研究人员进行了计算性药物再利用筛选，以寻找治疗脂蛋白E4（APOE4）相关AD的药物。研究人员首先通过分析公开的人脑数据库，建立了APOE基因型依赖的AD转录组特征。然后研究人员将这些特征与Connectivity Map数据库进行查询，该数据库包含1300多种药物的转录组扰动，以确定哪些药物能最好地逆转APOE基因型特异性的AD特征。

在两个独立的EHR数据库中，布美他尼暴露与65岁以上个体的AD患病率显著降低有关。

经过分析，布美他尼被确定为治疗APOE4相关AD的顶级药物。使用布美他尼治疗没有或有淀粉样蛋白β（Aβ）积累的APOE4基因敲入小鼠，可以挽救其电生理、病理或认知缺陷。此外，单核RNA测序显示，药物处理后，这些小鼠特定细胞类型的AD特征的转录组得以逆转，这一发现在APOE4诱导多能干细胞（iPSC）衍生的神经元中得到证实。

进一步的，在人类中，布美他尼暴露与两个电子健康记录数据库中65岁以上个体的AD患病率明显降低有关，表明布美他尼在预防AD方面的有效性。

 

原始出处：

Alice Taubes et al. Experimental and real-world evidence supporting the computational repurposing of bumetanide for APOE4-related Alzheimer’s disease. Nature Aging (2021).