尽管最近在医学治疗方面取得了重大进展，但肺动脉高压 (PAH) 仍然是一种无法治愈的严重疾病。对于极少数表现出急性血管扩张反应的特发性疾病患者，有效的药物治疗始于钙通道阻滞剂。紧随这一进展的是针对与 PAH 发病机制有关的三个经典途径之一（内皮素、一氧化氮和前列环素途径）的治疗。针对一种途径的口服单药治疗取得成功，随后是针对两种独立途径的双重治疗，以顺序或前期联合方式，这是类似于在其他心血管或肿瘤疾病中采用的策略的合乎逻辑的步骤。随着这种范式转变，这种致命疾病的下一个干预措施将是针对所有三种已知致病途径的治疗，这种方法通常在临床上采用，而没有强有力的科学数据。尽管 PAH 患者的生存率有所提高，但许多问题仍未得到解答：是否应该像一些研究建议的那样推荐诊断后立即使用三种药物治疗？使用这种三管齐下的方法，“早打、重打”的方法是否应该成为新的规范？或者，这些途径之一是否在特定个体中主要致病，因此是最重要的早期目标？

在本期期刊中，Boucly 及其同事在此背景下研究了初始治疗策略对 PAH 长期生存率的影响。该研究包括对 1,611 名患有特发性、遗传性或厌食素诱导的 PAH 的患者的回顾性分析。根据初始单药治疗、双重治疗或三联治疗评估存活率。作者得出结论，与单一疗法或双重联合疗法相比，三联疗法的总生存期更好，尤其是在高危患者中。在多变量 Cox 回归中，包括肠外前列环素在内的初始三联疗法与更好的生存率独立相关。

尽管这项研究具有回顾性，但研究结果具有潜在的重要意义。治疗队列定义明确，将重点放在有限的大的第 1 组 PAH 患者亚组是一个明显的优势。然而，对这些发现及其临床意义存在一些担忧。多变量 Cox 分析表明年轻、女性和三联疗法的“独立效应”。值得注意的是，接受三联疗法治疗的患者比接受单药或双联疗法治疗的患者年轻近 20 岁。他们也更可能是女性患者（年龄较小和女性在 PAH 中预后较好）。与其他两组相比，他们有更严重的血流动力学，但也更有可能对初始治疗有良好的反应。此外，他们的合并症不到其他两组的一半。因此，作者根据一项回顾性研究得出的结论是，三联疗法可能同样适用于所有 PAH 患者，尤其是患有多种合并症的老年男性，这是有风险且不协调的。然而，值得称赞的是，作者确实进行了倾向评分分析，以匹配三联疗法患者的混杂因素（例如，年龄和性别，这可能会影响治疗选择），并显示出与在整个人群中观察到的结果相似的结果。尽管这令人放心，但在患有心脏病或其他合并症的老年患者中，三种血管扩张剂的组合仍然难以耐受。作者承认该研究的这一重大局限性。

由于法国登记处招募了来自多个中心的患者，令人惊讶的是，中心实践和治疗方案的差异（例如，使用全身前列环素和前期三联疗法）或可能影响表型的患者类型和合并症的差异并未详细和讨论.尽管集中式法国注册的优势是显而易见的，但各个中心的表型和潜在偏见可能是这里的一个问题。

另一个明显的问题是所研究的时间或时代对生存的影响。该研究包括接受治疗超过 14 年的患者，在此期间，针对 PAH 的治疗，无论是靶向治疗还是支持治疗，都取得了显着进展，并且与总体生存率的显着改善相关。作者指出，多变量分析仅包括初始治疗方式；这是分析的另一个重大限制，因为很可能许多患者在研究期间改变了治疗方法或增加了治疗方法。

最后，最近完成的新诊断肺动脉高压患者初始三联与初始双口服联合治疗的疗效和安全性 (TRITON) 试验的阴性结果应该是一个额外的警示故事，尽管该试验包括 接受三联口服治疗的患者，但排除接受静脉注射前列环素的患者或功能 IV 级的患者。 尽管 Boucly 及其同事的研究确实有一些非常有趣的观察结果，具有潜在的重要意义，但三联疗法的有效性问题，尤其是包括初始前列环素治疗在内的疗效问题，仍未得到解答，只能在一项大型、受控、前瞻性的临床试验中进行评估。

 

参考文献：

Boucly A, Savale L, Jaïs X, Bauer F, Bergot E, Bertoletti L, et al. Association between initial treatment strategy and long-term survival in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2021;204:842–854.

Hassoun PM, Farber HW. Hit Early and Hit Hard in Pulmonary Arterial Hypertension? Not So Fast! Am J Respir Crit Care Med. 2021 Oct 1;204(7):755-756. doi: 10.1164/rccm.202107-1570ED. PMID: 34402772.