肌萎缩侧索硬化症是一种进行性神经退行性疾病，通常会在确诊后几年内导致呼吸衰竭和死亡。目前治疗肌萎缩侧索硬化症的药物很少，现有的治疗药物--利鲁唑和依达拉奉临床疗效不大。此外，依达拉奉仅被批准在一些国家使用。对于晚期肌萎缩侧索硬化症和呼吸功能严重受损的患者，呼吸功能的主要支持措施是无创通气(NIV)，这并不适用于所有患者，也不是所有患者都能耐受。尽管许多肌萎缩侧索硬化症患者可能从NIV中受益，呼吸衰竭仍然是导致残疾、发病率和死亡率的主要原因。

      左西孟旦是一种钙增敏剂，通过选择性地与存在于心肌和慢收缩中的肌钙蛋白C亚型结合来增强心肌细胞的收缩能力，其静脉制剂目前在除美国以外的欧盟和许多其他国家被用于治疗严重心力衰竭的急性恶化。已证明左西孟旦可增加体外膈肌收缩力，并将健康志愿者的膈肌神经机械效率提高21%。在Levals第2阶段试验中，8名左西孟旦不符合肌萎缩侧索硬化症患者静坐缓慢肺活量(SVC)的主要终点，但一项专门研究表明，经过2周的治疗，服用左西孟旦的仰卧SVC患者的变化优于安慰剂。近日，有研究人员评估口服左西孟旦对肌萎缩侧索硬化症患者的安全性和有效性，重点是呼吸功能的改善。

      REFALS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，在全球14个国家的99个肌萎缩侧索硬化症专家中心进行。肌萎缩侧索硬化症患者如果至少年满18岁，并且预计坐位肺活量(SVC)为60-90%即可参加。参与者被交互式网络反应系统随机分配(2：1)接受左西孟旦或安慰剂治疗。口服胶囊在外观上是相同的，以保持参与者和研究人员的盲目性。主要终点是12周时仰卧位SVC较基线的变化，以预测的正常坐位SVC的百分比进行评估。关键的次要终点是长达48周的功能和生存联合评估(CAFS)。分析是在意向治疗人群中进行的，包括随机分配的所有参与者。该试验在ClinicalTrials.gov(NCT03505021)注册并已完成。扩展研究(REFALS-ES；NCT03948178)也已完成，但将另行报告。

在2018年6月21日至2019年6月28日期间，871人接受了研究筛查，其中496人被随机分配左西孟旦(n=329)或安慰剂(n=167)。参与者在2018年6月27日至2020年6月26日期间接受随访，平均持续时间为50·1周(IQR为37·5-51·1)周。中位疗程为47·9(IQR26·4~48·1)周。 12周后，左西孟旦组和安慰剂组仰卧位SVC的变化分别为-6.73%和-6.99%，两组间差异无显著性意义(估计治疗差异为0.26%，95%CI-2.03~2.55，p=0.83)。 在48周时，治疗组之间的CAF没有差异(最小二乘平均值从基线10.69，95%CI-15.74到37.12；标称p值=0.43)。 最常见的不良事件是心率增快(326例接受左西孟旦治疗的患者中106例(33%)对166例安慰剂患者中的12例(7%))、跌倒(85例[26%]对48例[29%])、头痛(93例[29%]对36例(22%))和呼吸困难(59例[18%]对32例[19%])。 33名(10%)参与者分配了左西孟旦，20名(12%)分配了安慰剂的参与者在试验期间死亡，主要是由于呼吸衰竭或肌萎缩侧索硬化症的进展。

      在广大肌萎缩侧索硬化症患者中，左西孟旦在维持呼吸功能方面并不优于安慰剂。虽然左西孟旦一般耐受性良好，但与安慰剂相比，左西孟旦更容易出现心率加快和头痛。临床相关的反应性个体亚群的可能性需要进一步评估。

文献来源：Cudkowicz M, Genge A, Maragakis N, et al. Safety and efficacy of oral levosimendan in people with amyotrophic lateral sclerosis (the REFALS study): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Neurol. 2021;20(10):821-831. doi:10.1016/S1474-4422(21)00242-8