青藏高原平均海拔>4000米，是世界上面积最大、海拔最高的高原。目前，青藏高原常住人口超过一千万。肺动脉高压 (PAH) 可由低压缺氧引起的，在高海拔地区的发生率高达 15%。PAH 的特点是肺血管收缩和肺小动脉血管重构，以及肺血管阻力增加，PAH 是导致高原反应死亡的主要原因。目前，PAH 尚无治愈方法，PAH 的治疗主要是缓解症状。大多数 PAH 患者的疾病进展是不可避免的，死亡率仍然高得令人无法接受。PAH 患者的长期预后仍然很差，并且仍在探索与 PAH 发展或进展有关的病理生理学理论和候选细胞和分子信号通路/靶点。因此，开发新的药物和治疗方法以改善PAH相关疾病的治疗是重要且必要的。

丹参（唇形科）主产于青藏高原。 我们之前的研究表明，普氏酵母菌可以通过抑制 RhoA/ROCK 信号通路和促炎细胞因子来修复慢性缺氧条件下的组织损伤。

Magnesium lithospermate B (MLB) 是普氏酵母水提取物的主要成分，可用于治疗心绞痛和心血管损伤，提高抗炎、抗氧化和抗细胞凋亡的能力。 已有报道称，MLB 可以抑制 H2O2 诱导的心肌细胞凋亡，并通过激活平滑肌细胞中的 BKCa 通道和增加内皮释放 NO 来扩张动脉，但它也可以收缩用 KCl 预收缩的动脉。 但是，MLB的目标仍然不明朗。

本研究的主要目的是探讨MLB对低压缺氧诱导PAH大鼠模型的影响，并筛选潜在靶点。 这些发现为扩大 MLB 的预防和治疗益处提供了实验基础。

研究设计：
动物随机分为5组（每组n = 10）：（I）常氧组； (II)缺氧组(大鼠在低压氧舱饲养，模拟海拔5000m)； (III)缺氧加低剂量MLB组(Low-MLB)(大鼠每天给予MLB 5mg/kg体重的剂量)； （四）缺氧加高剂量MLB组（High-MLB）（大鼠每天给药MLB剂量为15mg/kg体重）； (V)缺氧加西地那非组(大鼠每天给予西地那非1.7mg/kg体重)。 II-V组大鼠置于青海大学高原医学研究中心低压氧舱内，模拟海拔5000米。 实验开始前，适应性喂养为期一周。 实验持续了30天。

研究结果：

MLB 可减轻平均肺动脉压 (mPAP) 和右心室肥厚指数 (RVHI)。

同时，MLB 显着减少肺血管重构。

此外，MLB 抑制低压缺氧诱导的 α-平滑肌肌动蛋白 (α-SMA) 表达、细胞凋亡以及 α-SMA 和血管性血友病因子 (vWF) 在肺中的共表达，表明 MLB 可以抑制低压缺氧诱导的内皮细胞-间质转化（EndMT）。

此外，用MLB处理后，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、核因子-κB（NF-κB）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、增殖细胞核抗原（PCNA）的表达、细胞周期蛋白依赖性激酶 4 (CDK4)、CyclinD1、RhoA、rho 相关蛋白激酶 1 (ROCK1) 和 ROCK2 减少。此外，CHK1、PIM1、STK6、LKHA4、PDE5A、BRAF1、PLK1、AKT1、PAK6、PAK7 和 ELNE 可能是 MLB 的潜在目标。

在本研究中，评估了 MLB 对大鼠模型中低压缺氧诱导的 PAH 的影响、潜在机制和筛选潜在靶点。结果表明，MLB改善肺血流动力学功能和右心室重构，抑制病理改变和肺小动脉肌病，抑制细胞凋亡，并伴有抑制HIF-1α、NF-κB、MCP-1、PCNA、CDK4的表达和 CyclinD1 mRNA 和 RhoA/ROCK 信号在低压缺氧诱导的 PAH 大鼠中。CHK1、PIM1、STK6、LKHA4、PDE5A、BRAF1、PLK1、AKT1、PAK6、PAK7和ELNE的蛋白可能是MLB的靶点。MLB 通过抑制大鼠 EndMT 来改善低压缺氧诱导的 PAH，并且在预防和治疗 PAH 方面具有潜在价值。

 

文献出处：

Wang Y, Duo D, Yan Y, He R, Wu X. Magnesium lithospermate B ameliorates hypobaric hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension by inhibiting endothelial-to-mesenchymal transition and its potential targets. Biomed Pharmacother. 2020 Oct;130:110560. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110560. Epub 2020 Aug 12. PMID: 34321157.