The Lancet Neurology杂志对阿尔茨海默病研究进行了年度盘点，并总结出2021年是标志着阿尔茨海默病治疗的新时代。

 

经过相当大的争议，aducanumab成为通过美国食品药品监督管理局（FDA）加速审批的首个靶向β淀粉样蛋白的疾病修饰疗法。关于aducanumab获批的争论主要集中在通过清除β淀粉样蛋白而无明显临床反应的疾病修饰治疗上，这开创了基于生物标志物反应批准其他疾病修饰治疗的先例。该批准的一个重要结果是，它点燃了制定指南的势头，以确定哪些患者可能是靶向β淀粉样蛋白的疾病修饰治疗的最佳候选者，以及安全治疗和监测他们的最佳实践。

 

另一个进展是来自donanemab治疗早期症状性阿尔茨海默病的2期试验。在76周时，与安慰剂组相比，donanemab减少了脑淀粉样蛋白β，并导致认知的综合评分更好和进行日常生活活动的能力增加。第76周时，donanemab组综合阿尔茨海默病评定量表评分较基线的变化为-6.86，安慰剂组为-10.06（差异为3.20；95%CI 0.12-6.27；p=0.04）。

 

尽管靶向β淀粉样蛋白的疗法备受关注，但靶向tau蛋白的疗法也取得了重要进展。ADAMANT 2期研究评估了活性tau疫苗AADvac1在轻度阿尔茨海默病痴呆患者中的安全性、耐受性、免疫原性、临床疗效和生物标志物反应。安全性极佳，超过98%的接种队列引起抗体应答。与安慰剂组相比，治疗组观察到CSF tau蛋白在苏氨酸217（p-tau217）磷酸化水平降低，安慰剂组受基线p-tau217水平的调节，基线时p-tau217较高的患者反应更好。

 

2021年，分子成像生物标志物也有助于人们理解与小胶质细胞活化和tau蛋白扩散相关的疾病机制。用[11 C]PBR28 PET以及tau蛋白和淀粉样蛋白-βPET测量小胶质细胞活化的研究表明，小胶质细胞活化和tau蛋白蓄积在空间上平行传播，遵循脑回路和神经纤维缠结tau蛋白病理学分期。此外，所有三种配体的研究结果表明β淀粉样蛋白增强了小胶质细胞激活对tau蛋白扩散的影响。

 

此外，另一个重要的发现是APOE的遗传变异体在tau蛋白病理和神经退行性变中的作用。通过消除或过度表达神经元APOE，研究阿尔茨海默病中神经元APOE表达水平和选择性神经元易损性，发现APOE表达、神经元MHC-I表达、tau蛋白病理学和神经变性之间存在因果关系。这提示神经元APOE表达与MHC-I表达相关的机制，与tau蛋白病理和选择性神经退行性变相关。另一项研究调查了对阿尔茨海默病痴呆有保护作用的APOE3-Val236Glu（APOE3-Jacksonville）变体。APOE3-Jacksonville变体被发现可以减少APOE聚集和增强脂化，这在设计APOE靶向治疗中具有重要意义。

 

最后，在路易体痴呆、额颞叶痴呆和血管认知障碍等领域，世界各地的多站点联盟正在以阿尔茨海默病神经成像倡议的发现为基础。对这些疾病的前驱期和临床前阶段及其与阿尔茨海默病病理学重叠的生物标志物研究是重点，并为解决每一种蛋白质病的个体化联合疗法的潜在发展奠定了基础，包括β淀粉样蛋白和tau蛋白外的α-突触核蛋白和TDP-43，以及脑血管病过程。

 

总之，2021年是标志着阿尔茨海默病治疗的新时代。

 

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