康方生物(9926.HK)宣布卡度尼利(PD-1/CTLA-4双特异性抗体，研发代号：AK104)联合化疗一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌(G/GEJ)的Ib/II期临床研究数据(摘要 #308)亮相2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)。北京大学肿瘤医院院长季加孚教授在会议中口头报告了该项研究结果。

临床数据显示，PD-L1 CPS>=5的人群占比仅为15%背景下，全人群的mPFS 达9.2 个月，mOS 达17.08 个月，显著高于化疗(10-12个月)和PD-1疗法(Checkmate 649 13.8个月)。

ASCO GI是全球顶级的消化系统肿瘤学术会议，本届会议围绕“最具创新性的科学进展”主题展开研讨，胃癌免疫治疗进展成为备受关注的话题。

胃癌发病率全球位居第五，也是全球第四大癌症死亡原因[1]。目前已有两项III期研究结果证明了免疫检查点抑制剂联合化疗在G/GEJ腺癌治疗中的协同作用[2]-[3]。与 PD-1单药治疗相比，抗PD-1和抗CTLA-4药物的联合治疗拥有更高反应率，但毒副作用也更高。

2021年ESMO会议公布的一项PD-1单抗联合CTLA-4单抗治疗胃癌与食管癌的研究显示ORR获得了显著的提高，但因为严重不良反应问题，该项研究未能达到主要研究终点，宣告失败。如何能够维持CTLA-4单抗疗效并降低毒副作用，实现长期生存获益，成为了临床实践的重要目标。

2021年，研究人员通过AK104联合化疗一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌(G/GEJ)的Ib/II期临床研究，从用药剂量、安全性、有效性方面进行了探索，证明了AK104联合化疗治疗G/GEJ腺癌的出色临床表现。

在该项临床研究中，入组患者为晚期胃癌一线未经治疗且不考虑PD-L1表达水平。在 Ib 的剂量爬坡和剂量拓展阶段，患者分别接受了 AK104(4 mg/kg、6 mg/kg、10 mg/kg Q2W 或 15mg/kg Q3W)与XELOX 的联合治疗;在II的剂量确认阶段，患者接受了 AK104(6 mg/kg Q2W 或 10mg/kg Q3W)与XELOX 联合治疗。主要研究终点为安全性和有效性。

结合季教授的报告和截至2021/12/31的最新研究结果显示，研究共入组98 名患者，PD-L1 CPS>=5的人群占比仅为15%，该人群比例远低于Checkmate 649和Orient-16(均超过60%)。

AK104针对全人群显示出长期生存获益的优势。截至2021/12/31的最新研究结果，91名患者进行了至少一次的基线后肿瘤评估。ORR达到68.1%，其中62达到PR，DCR高达92.3%。而高剂量组10mg/kg Q2W中的ORR高达83.3%，疾病控制率(DCR)高达100%。全人群的中位 PFS 为 9.2 个月，中位OS 为 17.08 个月，显著高于化疗(10-12个月)和PD-1疗法(Checkmate 649 13.8个月)。

AK104在PD-L1低表达患者中仍维持显著的疗效与安全性。PD-L1 CPS>=1 和CPS<1的患者中，中位OS分别为17.41个月、14.65个月。在4mg/kg和6mg/kg剂量组的成熟数据中，对于PD-L1 CPS<5的人群也有显著优势，mOS达到17.2个月，对全人群的贡献优于PD-1疗法。

相对于PD-1单抗，AK104未发现新的安全性信号，安全性良好。>=3级药物相关性不良反应(TRAEs)发生率为62.5%;药物相关性严重不良反应(TRSAEs)发生率为41.7%;>=3级输注相关不良反应发生率仅为3.1%。随着剂量的增加，不良事件没有显著增加。发现新的安全信号。

该项临床研究是全球首个PD-1/CTLA-4双特异性抗体联合化疗用于转移性胃癌一线治疗的临床研究，在一线全人群适用、生存获益提高方面的探索具有重要意义。基于Ib/II期出色的安全性和有效性结果的循证支撑，AK104有望超越当前免疫疗法，为更多患者带来新的一线治疗选择。

目前AK104联合化疗一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的III期关键性注册性试验(NCT05008783)正在进行中，并在全球范围内开展了多项在重磅实体瘤中的联合治疗研究。公司正在全力推进“以双特异性抗体为基石的新一代免疫疗法”，以惠及更多患者。

参考文献：

[1]. Sung H et al. Global Cancer Statistics 2020. GLOBOCAN.

[2].Yelena YJ et al. Lancet 2021; 398: 27-40.

[3]. Jianming Xu et al. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S1331.