人类血管紧张素转换酶全长结构首次测定

时间:2022-07-18 10:00:28   来源 网络   作者:网络

近日,开普敦大学(UCT)研究人员使用冷冻电子显微镜(Cryo-EM)首次测定了人类血管紧张素转换酶(ACE)的全长结构。ACE是一种调节血压的蛋白质,对心脏健康至关重要。这项对ACE的结构和动力学的新研究为改进抗高血压和治疗心脏病的药物设计铺平了道路。研究论文发表在最近的《EMBO杂志》上。

ACE是治疗高血压和心血管疾病的关键靶点,因为它产生的血管紧张素Ⅱ会导致血管收缩和血压升高。高血压是心力衰竭、心脏病发作、肾病、中风和失明的主要危险因素。它通常没有任何症状,被称为“沉默的杀手”。因此,人们迫切需要针对致命心脏病和其他慢性疾病的可持续解决方案。

ACE的单体形式(蛋白质的一个副本)很耐人寻味,因为它由两个结构相似但功能不同的结构域连接在一起。它也以功能相关的二聚体形式存在(研究中观察到的两个相互作用的蛋白质副本)。ACE不同部分之间的通信影响其功能和药物结合特性,这对治疗药物设计是至关重要的。

研究人员表示,临床上,ACE抑制剂被推荐作为治疗高血压的一线药物之一,但它们非选择性地靶向ACE的单体和二聚体这两个区域,从而会在一些患者中引发副作用。这项研究的发现独一无二地揭示了ACE的高度动态特征,以及在其不同区域之间发生二聚化和交流的机制。

该ACE蛋白是在实验室生产的。为了获得完整的结构,研究人员将蛋白质迅速冷却到-180℃,并将不同的构象捕获在电子显微镜单元(EMU)的玻璃状水膜中,随后使用泰坦克里奥斯显微镜对ACE进行高分辨率成像。

“近年开发的冷冻电镜图像处理方法对于解析这些结构至关重要。”研究论文的第一作者丽泽尔·卢贝博士解释说,“我们通过广泛的分类对图像进行计算分离,这相当于‘数字纯化’,因为生化方法未能分离出ACE的单体和二聚体。然后,我们可以集中在结构的不同部分来解析这两个ACE结构。”

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