药品安全关系人民群众的健康福祉，保障药品安全是以人民为中心发展思想的具体体现。2019年12月1日实施的新修订《药品管理法》第十二条规定：“国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。”实施药物警戒制度是我国提升药品安全水平的重大举措，也是强化药品全生命周期管理的重要保障。

我国药品不良反应监测与药物警戒制度

       “药物警戒”（Pharmacovigilance,PV）一词首先由法国科学家（1974年）提出，源于pharmakon（希腊语药物）和vigilare（拉丁语监视）。1992年，欧盟专家将药物警戒概括为：“对药品，特别是对其在正常用量下出现的非必要的效应，进行有关信息的收集与评价的体系，也包括常见的药品误用与严重的药物滥用信息的收集”。2002年，世界卫生组织（WHO）将药物警戒定义为“发现、评估、认识、预防药品的不良反应（ADR）及其他相关问题的科学与活动。”

       目前，发达国家药品监管部门均制订了相关法规及技术文件，设立专门机构负责药物警戒相关工作。美国FDA发布了一系列指南文件，如《良好药物警戒实践与药物流行病学评估指南》、《上市后研究和临床试验指南》、《药品安全信息- FDA与公众的沟通》等。欧盟药品法规中第9卷为药物警戒规范（GVP），对药品监管机构及上市许可持有人在药物警戒工作中的职责等做出了详细规定。日本的《处方药上市后早期警戒的实施》、《风险管理计划指南》等法规、技术文件明确了药物警戒相关机构的责任及义务。

       1998年，我国加入WHO国际药品监测合作计划组织；1999年，国家药品不良反应监测中心成立。20余年以来，我国建立了国家及省市县四级监测体系，建设了国家药品ADR监测系统。2019年度，全国药品ADR监测网络共收到《药品ADR/ADE报告表》151.4万份，全国97.14%的县级地区报告了药品ADR/ADE。全国每百万人口平均报告数达到1130份。1999年至2019年，全国药品ADR监测网络累计收到报告表1519万份，为监测评价工作深入开展奠定了坚实的基础。

       药物警戒的理念也逐渐从法律层面得到确立。2011年，原卫生部81号令中药品ADR定义为“合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。”2018年，国家药监局66号公告中ADR报告的范围包括患者使用药品出现的与用药目的无关且无法排除与药品存在相关性的所有有害反应。于2019年12月1日正式实施的新版《药品管理法》明确规定“国家建立药物警戒制度”，对药品安全性监测评价技术的能力提出了更高要求。

发达国家开展药物警戒相关监管科学研究

       药物警戒是药品不良反应监测理论和实践的发展。近年来，发达国家药品监管部门开展监管科学研究，研究新的安全性监测评价方法、主动监测模式及新型药物警戒系统，应用先进信息技术，提升药品安全监管能力。2007年，FDA启动哨兵计划(Sentinel Initiative)，建设新型药物警戒系统(哨兵系统)。2011年，FDA监管科学规划的八个优先领域中，毒理学现代化、利用多源数据改善健康结局、促进医疗对策发展等药物警戒相关领域均将信息技术作为推动发展的关键手段，哨兵系统作为重要数据来源。FDA认为哨兵系统可改变安全监测模式，增强FDA对监管产品的警戒能力，并将其规划为创新技术实验室及支撑监管科学发展的真实世界数据和资源中心，自然语言处理、数据互操作性等先进技术的应用作为创新方向。2008年，欧盟启动EU-ADR项目，从临床数据库中主动获取ADR，弥补现有监测系统不足。2009年，日本PMDA启动MIHARI项目，建设基于RWD的医学信息数据库网络(MID-NET)，用于评估创新药风险。

       此外，美国、欧盟、日本等国家和地区药品监管部门通过将药物警戒研究纳入监管科学研究规划（如FDA发布的Advancing Regulatory Science 2011，EMA发布的 Regulatory Science 2025）、发布药物警戒相关研究规划（如FDA 发布的The Future of FDA's Electronic Safety Surveillance及Sentinel System Five-Year Strategy 2019-2023），设立药物警戒相关行动计划（如美国的哨兵计划、日本的MIHARI等）等形式，组织社会力量在药物警戒领域开展了大量高水平的监管科学研究，机器学习、人工智能等先进信息技术在药物警戒体系中已经得到较为广泛的应用，有效提升了药品安全监管的能力和水平。

我国相关监管科学研究取得阶段性进展

       2019年4月30日，中国药品监管科学行动计划首批启动了“上市后药品的安全性监测和评价方法研究”等9项重点研究项目，拟通过监管工具、标准、方法等系列创新，制定一批监管政策、审评技术规范指南、检查检验评价技术、技术标准等，有效解决影响和制约药品创新、质量、效率的突出性问题，加快实现药品监管体系和监管能力现代化。

       “上市后药品的安全性监测和评价方法研究”第一阶段的研究主要针对真实世界数据在上市后药品的安全性监测和评价的适用范围、应用价值、伦理风险及实践可行性，构建真实世界数据用于上市后药品安全性监测评价的研究设计、质量控制、证据评价等基本原则，开展基于真实世界数据的药品严重过敏反应或脏器损害的实证分析。项目由国家药监局药品监管司牵头，国家药监局药品评价中心组织实施，任务由北京大学、四川大学、中国医学科学院、清华大学、中国毒理学会等5家单位牵头承担，广东、山东、上海、浙江、江苏等5家省级药品不良反应监测中心参加。任务牵头单位协调重庆医科大学、北京天坛医院、上海瑞金医院、上海仁济医院、上海东方医院、南京鼓楼医院、武汉中南医院、天津中医药大学二附院、山东胸科医院等近20家单位参与。

       监管科学行动计划实施一年来，“上市后药品的安全性监测和评价方法研究”项目聚焦药品安全性监测评价及药物警戒制度实施中的突出问题，着力推动先进技术在药品安全监管中的应用。以建立药品监测评价亟需的新工具、新方法、新标准为目标，突出专项任务主线、明确研究重点、丰富研究内容，并将研究成果在上市药品安全监管中的应用价值及支撑作用作为关键，体现了监管科学研究的核心任务及目标。项目从理论、标准、实践三个维度扎实推进，力求实效，已经取得了阶段性进展。真实世界数据用于上市后药品的安全性监测和评价的相关指导原则正在起草，严重危害患者用药安全的药物性肝损伤等不良反应的监测评价新方法已经探索应用，基于大数据的上市许可持有人药物警戒评估模型研究正在持续推进。

       “上市后药品的安全性监测和评价方法研究”项目的开展及预期成果的应用，将进一步提升公众安全用药的保障能力，并将为上市药品安全监管及药物警戒制度实施的提供更有力的技术支撑。

文/国家药品监督管理局药品评价中心主任 沈传勇