新修订《药品管理法》第九十九条规定，药品监管部门应当依照法律、法规的规定对药品生产活动进行监督检查，必要时可以对相关单位和个人进行延伸检查，有关单位和个人应当予以配合，不得拒绝和隐瞒。药品监管部门还应当对高风险的药品实施重点监督检查。对有证据证明可能存在安全隐患的，药品监管部门根据监督检查情况，应当采取告诫、约谈、限期整改以及暂停生产、销售、使用、进口等措施，并及时公布检查处理结果。

       新修订《药品生产监督管理办法》（以下简称《办法》）第四章“监督检查”，是对执行上述法律规定提出的具体操作性要求。如何严格贯彻落实法律法规要求，全面加强药品生产活动监督检查？笔者认为，应重点关注五个问题。

检查计划制定

      《办法》第五十四条规定，省、自治区、直辖市药品监管部门应当坚持风险管理、全程管控原则，根据风险研判情况，制定年度检查计划并开展监督检查。年度检查计划至少包括检查范围、内容、方式、重点、要求、时限、承担检查的机构等。

       年度检查计划是开展监督检查工作的重要基础，要确保操作性强、体现风险管理原则、围绕预期目标、内容重于形式。监督检查的形式包括许可检查、常规检查、有因检查和其他检查，而省级药品监管部门检查计划的重点是常规检查。常规检查可以与许可检查、有因检查紧密结合、互为补充，也可以进行替代。

       依据《办法》第五十五条规定，省级药品监管部门应当根据药品品种、剂型、管制类别等特点，结合国家药品安全总体情况、药品安全风险警示信息、重大药品安全事件及其调查处理信息等，以及既往检查、检验、不良反应监测、投诉举报等情况确定检查频次：对麻醉药品、第一类精神药品、药品类易制毒化学品生产企业每季度检查不少于一次；对疫苗、血液制品、放射性药品、医疗用毒性药品、无菌药品等高风险药品生产企业，每年不少于一次药品生产质量管理规范（GMP）符合性检查；对上述产品之外的药品生产企业，每年抽取一定比例开展监督检查，但应当在三年内对本行政区域内企业全部进行检查；对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等供应商、生产企业每年抽取一定比例开展监督检查，五年内对本行政区域内企业全部进行检查。省、自治区、直辖市药品监管部门可以结合本行政区域内药品生产监管工作实际情况，调整检查频次。

       其中，对除特殊药品与高风险药品外的药品生产企业进行监督检查，是省级药品监管部门的主要工作任务之一。在制定检查计划时，可以与有因检查、许可检查进行适当结合，但仍应按照GMP符合性检查要求，安排检查力量和时限，明确检查要求。需要注意的是，三年检查一次是检查频次的“最低限”。针对监督检查过程中发现的缺陷较多、质量管理体系严重不健全的企业，应列入翌年检查计划而不受检查频次限制。

检查方案制定

        监督检查不同于过去的GMP认证检查和跟踪检查，如何制定检查方案是执法人员重点关注的问题。《办法》要求，国家和省级药品监管部门组织监督检查时，应当制定检查方案，明确检查标准，如实记录现场检查情况。

        那么，监督检查方案的制定依据是什么？笔者认为，监督检查的主体内容是GMP符合性检查，检查方案应围绕GMP重点内容和条款，提出相关检查要求。同时，应避免千篇一律，以保证检查效果。

       新修订《药品管理法》第三十七条规定，药品上市许可持有人应当建立年度报告制度，每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向省、自治区、直辖市人民政府药品监管部门报告。

       药品上市许可持有人向省级药品监管部门提交的“年度报告”应当作为制定各企业监督检查方案的依据。开展检查前，监管人员应当认真研读被查企业“年度报告”，根据企业生产、销售产品情况及管理体系运行情况等，梳理出检查重点，并纳入检查方案。

       制定检查方案的过程，本身就是一次风险评估过程。面面俱到的检查方案，不利于保证检查质量和检查效率。特别是对于剂型多、产品多、生产工艺相对复杂的企业，“大撒网”式的检查，很难取得预期效果。因此，笔者建议，将企业质量风险相对较高的品种和工艺环节列为检查重点，提升检查质量和水平。

检查人员组织 

      《办法》规定，在进行监督检查时，药品监管部门应当指派两名以上检查人员实施监督检查，检查人员应当向被检查单位出示执法证件。即参加监督检查的人员必须具有执法检查资格。相较于原规定，参与检查的检查员人数由最少三人减少至两人，但仍未从根本上缓解检查人员组织难题。

       新修订《药品管理法》提出，要建立职业化、专业化检查员队伍。检查员应当熟悉药品法律法规，具备药品专业知识。国务院办公厅印发的《关于建立职业化专业化药品检查员队伍的意见》提出，到2020年底，国家药品监管部门和省级药品监管部门基本完成职业化专业化药品检查员队伍制度体系建设。

       当前，职业化、专业化药品检查员队伍建设正在稳步推进，但由于涉及机构、编制、人员招聘等问题，检查员数量仍不能满足检查需求。因此，大多数地区在开展检查任务时，仍采取抽调原有GMP检查员的方式进行。新一轮机构改革后，原有检查员岗位变动较大，加之行政隶属关系变化等因素，检查人员组织遇到困难。

       因此，加速推进职业化、专业化检查员队伍建设迫在眉睫，应将其列入现阶段药品监管工作的重点。在过渡阶段，监管部门要积极利用原有检查员资源，将素质优秀、各方面条件适合的检查员及时吸纳到药品检查机构，充实检查员队伍；要充分发挥离岗（含退休）检查员的作用，安排部分退出管理岗位的检查员，利用其专业特长承担检查工作。还有一些地方的监管部门尝试通过委托第三方机构对药品生产企业实施风险检查评估，也取得了一定成效。

药物警戒管理

     《办法》第五十三条将药物警戒质量管理规范的实施情况列入监督检查的重要内容，但目前相关规范尚未出台，如何具体实施？

      新修订《药品管理法》总则明确规定，国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。该法第八十条、第八十一条对药品上市后不良反应监测作出具体规定。

      药物警戒管理扩展了药品不良反应（ADR）监测的内涵。不合格药物、不合理用药、药物治疗错误、中毒、药物滥用及与其他药物和食品的相互作用等，都属于药物警戒制度关注的内容，其最终目的是通过对药品安全性进行监测，综合评价药物的风险与效益，有效保障公众用药安全。

      药品上市许可持有人制度实施后，国家更加重视落实企业药物警戒管理责任。尽管药物警戒质量管理规范尚未正式出台，但其相关要求已被纳入对药品生产企业的日常监管。笔者认为，这将会成为监督检查的“必查项”。

7月28日，国家药监局印发《关于进一步加强药品不良反应监测评价体系和能力建设的意见》。该意见明确提出，要指导和督促药品上市许可持有人落实药品安全主体责任，加强药品全生命周期管理，建立健全监测评价体系，依法开展上市后不良反应监测，主动收集、跟踪分析、及时报告疑似不良反应信息，对已识别的风险及时采取控制措施。

对于药物警戒管理，药品上市许可持有人、药品生产企业必须在今后的质量工作中认真落实各项标准要求，监管部门也应当在监督检查过程中严格检查。根据《办法》第五十七条规定，企业接受检查时，应提供药物警戒机构、人员、制度制定情况及疑似药品不良反应监测、识别、评估、控制情况等资料。

现场检查结论

《办法》要求，现场检查结束后，应当对现场检查情况进行分析汇总，并客观、公平、公正地对检查中发现的缺陷进行风险评定并作出现场检查结论。依据《办法》第五十九条规定，监督检查的结论应该包含符合、基本符合及存在产品质量问题或者其他安全隐患三种情形。

《药品生产质量管理规范认证管理办法》将检查中发现的缺陷项目划分为严重、主要和一般三种类型。与GMP要求有严重偏离、产品可能对使用者造成危害的为严重缺陷；与GMP要求有较大偏离的为主要缺陷；偏离GMP要求但未达到严重、主要程度的为一般缺陷。认证检查实践中，检查组根据企业是否存在严重缺陷等情况，综合评判后作出“符合”或“不符合”的结论。

现场检查结论仍可参照GMP认证过程的缺陷项目风险评定方法，对检查过程中发现的各类缺陷项目，进行风险评估。对作出“存在产品质量问题或者其他安全隐患”结论的，应按照风险管理原则，对其存在的严重缺陷进行评估分析。

风险管理既是企业质量管理的有效方法，也是监管机构实施有效监管的重要举措。对药品生产过程的监督检查，应当遵循风险管理的各项原则和方法，以确保各项监管措施有的放矢，取得预期效果。

 

（作者：江苏省南通市药学会 缪宝迎）