今年2月，清华大学董晨教授课题组等在Nature杂志发表论文"Genome-wide Analysis Identifies NR4A1 as A Key Mediator of T Cell Dysfunction"，文中报道了转录因子NR4A1对于自身免疫疾病和肿瘤免疫起着关键负调控作用，为肿瘤免疫治疗提供了可能的新靶点。

　　NR4A1的发现意味着什么？用于肿瘤免疫临床治疗需要解决哪些实际问题？免疫治疗的下一个热门在哪？

　　对于这一系列关键问题，MED24医学传媒专访了董晨教授，他表示，解决NR4A1用于临床的疗效和安全问题的一个思路是：借助于基因编辑技术可能是一个最简便易行，也毒性稍小的方式。

 

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/ NR4A1发现的意义 /

　　T细胞是人体适应性免疫系统的主要组成部分, 在感染过程中，对病菌侵入有杀伤作用。但另外一方面，T细胞也对自身的组织有免疫耐受，在慢性感染和肿瘤微环境中, 它们也会失能。因此，对于肿瘤免疫来说，调控T细胞功能的分子机制是关键，但具体分子机制却并不为人所知。

　　包括董晨教授团队在内的研究人员，一直在寻找这种控制T细胞免疫耐受的阀门。幸运的是，他们找到了这个分子——NR4A1。

　　在研究的过程中发现，NR4A1这个阀门也被肿瘤利用，来抑制T细胞对肿瘤的杀伤力，所以研究人员做了相应的实验，证实了这个分子对于肿瘤免疫是非常重要的，是一个负调控的分子。

NR4A1 表达水平与CD8+ T细胞的肿瘤杀伤能力呈负相关

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/ NR4A1和PD-1之间的关系 /

　　PD-1存在于T细胞的胞膜上，肿瘤细胞通过PD-L1使得T细胞的活性降低。董教授研究的结果证明：PD-1的作用原理之一是把NR4A1的表达提高，来减少T细胞的杀伤力。如果把PD-1的通路阻断，NR4A1的表达也下降。

NR4A1表达受PD-1调节

　　但同时也发现，其他的分子可以调控NR4A1的表达，比如B7S1。这说明，要使T细胞的活性最大增强，可能不只是把PD-1阻断，其他的通路也需要阻断，或者直接把NR4A1基因的功能抑制。

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/  NR4A1的发现如何应用于临床 /

　　NR4A1是一个核受体，对于核受体，传统的办法主要是通过小分子，但是核受体家族的基因有多个，所以小分子的顾虑在于，全身其他的细胞都会表达，可能会存在一些毒性问题。

　　由于细胞治疗的兴起，可以特异的在用于治疗的细胞里，把这个基因通过基因编辑的方法敲除掉，这样可能对人体的副作用比较小。

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/  下一个热门在哪 /

　　PD-1掀起了肿瘤治疗的革命，那么下一个肿瘤免疫治疗的热门会在哪里？

　　对此，董教授认为，目前PD-1的一个挑战在于：它不能解决所有病人的问题，所以还需要通过一系列研究发现PD-1之外的分子，或者是哪些分子可以与PD-1联用。

　　同时，还有提高免疫治疗靶向性的问题。也就是说，只选择性针对对肿瘤，而不针对自身的组织，把毒性副作用降低，特异地影响肿瘤的微环境，这些问题可能是下一个肿瘤免疫治疗最终的途径，是我们需要最终攻克的问题。