创伤性脑损伤 (TBI) 是世界范围内的主要健康问题，其特点是广泛的神经功能障碍和死亡率。TBI 是一种多模式的复杂疾病过程，而不是单一的病理生理事件。创伤性脑损伤 (TBI) 后，会发生急性、强烈的炎症级联反应，其特征是小胶质细胞等常驻细胞的激活、外周免疫细胞的迁移和募集以及诱导继发性细胞死亡和阻碍神经功能的炎症介质的释放恢复。此外，神经炎症可以改变血脑屏障 (BBB) 的通透性。控制炎症反应被认为是治疗 TBI 的一种有前途的治疗方法。

氯喹 (CQ) 和羟氯喹 (HCQ) 是最初开发用于治疗疟疾的氨基喹啉药物，并且已经在临床上使用了数十年，至今仍广泛用于治疗各种自身免疫性疾病。尽管如此，HCQ/CQ 在 TBI 中的抗炎机制尚未明确探索，例如其对 TLR4/NF-κB 通路的影响以及抑制小胶质细胞活化的机制。此外，HCQ/CQ 对 TBI 后 BBB 和免疫浸润的影响尚未具体报道。在该研究中，研究了 HCQ 在实验性 TBI 模型中的影响。假设 HCQ 将通过 TLR4/NF-κB 信号通路抑制神经炎症并改善 BBB 破坏，从而改善 TBI 后早期脑损伤的神经系统结果。

HCQ 对 TBI 后皮质大小和神经功能的影响：

方法：C57BL/6 小鼠接受受控皮质冲击 (CCI)，并在 TBI 后每天接受腹膜内 HCQ 或载体随机分组。TAK-242 (3.0 mg/kg)，一种外源性 TLR4 拮抗剂，在 TBI 前 1 小时腹膜内注射。在 TBI 后第 1 天和第 3 天进行行为评估，并通过 qRT-PCR 分析炎性细胞因子的基因表达水平。通过流式细胞术和免疫染色检查浸润的免疫细胞的存在。此外，还研究了 BBB 通透性、紧密连接表达和脑水肿。

HCQ 给药不会改变脾脏或血液中的免疫细胞数量：

结果：HCQ 给药显着改善了 TBI 引起的神经功能缺损。HCQ 可减轻神经炎症、小胶质细胞的活化和积累以及大脑中的免疫细胞浸润，减轻 BBB 破坏和脑水肿，并上调紧密连接的表达。HCQ 和 TAK-242 的联合给药并未增强 HCQ 的神经保护作用。

HCQ 给药在 TBI 后 3 天减弱了 BBB 破坏：

总之，研究者观察到 HCQ 治疗显着减轻了小胶质细胞诱导的神经炎症和免疫细胞浸润，其潜在机制可能涉及抑制TLR4/NF-κB信号通路。此外，HCQ 通过上调紧密连接蛋白的表达，显着减轻 BBB 破坏和脑水肿。提示HCQ是治疗TBI的潜在治疗剂。

 

参考文献：Hu J, Wang X, Chen X, Fang Y, Chen K, Peng W, Wang Z, Guo K, Tan X, Liang F, Lin L, Xiong Y. Hydroxychloroquine attenuates neuroinflammation following traumatic brain injury by regulating the TLR4/NF-κB signaling pathway. J Neuroinflammation. 2022 Mar 28;19(1):71. doi: 10.1186/s12974-022-02430-0. PMID: 35346242; PMCID: PMC8961949.