用临床证据说话|房颤伴ACS/PCI,抗栓治疗该选2+1还是1+1?

时间:2022-10-21 11:59:13   热度:37.1℃   作者:网络

冠心病和心房颤动(房颤)均为常见的心血管疾病,常同时存在,并且均与老龄化、糖尿病、高血压等风险因素叠加密切相关。

房颤极易形成心房血栓,血栓脱落导致脑卒中和系统性栓塞,是房颤患者致残的主要原因。

急性冠脉综合征(ACS)是冠心病最为常见的表达形式,无论是非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS),还是ST段抬高型心肌梗死(STEMI),其主要原因为冠脉粥样硬化斑块伴急性血栓形成。

因此,房颤血栓形成和ACS虽同为心脏血栓性疾病,但其两者发病机制完全不同,血栓形成机制及组成成份也完全不同。

同时,心房血栓脱落和ACS临床表现形式及后果亦各异。

非瓣膜病房颤和ACS的优化管理不同,在房颤患者中阿司匹林和氯吡格雷联用的双联抗血小板治疗(DAPT)在预防心房血栓方面劣效于华法林;在接受过冠脉支架手术的患者中DAPT优效于华法林。

因此,在ACS合并房颤患者面临抗栓治疗(抗凝+抗血小板)、经皮冠脉介入治疗(PCI)置入支架及平衡出血风险等多重问题。

房颤伴ACS/PCI抗栓治疗需关注出血风险

基于房颤和ACS各自的病因学、发病机制及临床结局,在抗栓处理原则上,房颤且存在额外风险的患者,必须长期抗凝以预防卒中。

而ACS和/或实施PCI的患者,必须予以DAPT。

房颤合并ACS/PCI患者,理论上必须接受DAPT联合口服抗凝药,及所谓经典的三联抗栓治疗(2+1,TAT)。

既往TAT包括口服抗凝药华法林联合硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林,这种TAT治疗组合,兼顾到房颤预防卒中和ACS/PCI双联抗血小板治疗。

但临床研究及荟萃分析提示,出血风险与所使用的抗栓药物数量成比例增加,和单药抗栓治疗相比,传统三联治疗致死性和非致死性出血风险发生率显著增高。而出血会明显影响这些患者的近期疗效和远期预后。

因此,在房颤合并ACS/PCI患者抗栓治疗选择上,基于有效性和安全性考虑,是否可采用一种抗血小板药物联合一种口服抗凝药的双联治疗(1+1,DAT),在不增加心血管事件的前提下以尽可能减少出血风险。

三联抗栓和双联抗栓治疗比较和新型口服抗凝药

WOEST研究

2013年公布的WOEST研究为一项开放标签、多中心、随机对照研究,共纳入573例房颤伴冠心病行PCI的患者,随机分为两组,两组患者均予口服抗凝药。试验组单用氯吡格雷(1+1),对照组在氯吡格雷基础上加用阿司匹林(2+1),国际标准化比值(INR)控制在2.0,随访1年。

一级终点为任何原因出血,二级终点为死亡、心肌梗死、卒中、靶血管血运重建和支架内血栓形成;比较氯吡格雷单药与氯吡格雷联用阿司匹林的安全性和有效性。

结果显示,一级终点以TIMI出血标准评判,试验组任何原因出血发生率为19.4%,对照组为44.4%。二级终点发生率试验组为11.1%,对照组为17.6%。

新型口服抗凝药

近年来,新型口服抗凝药(NOACs)应用越来越广泛,包括Ⅹa抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班以及直接凝血酶抑制剂达比加群酯。

在非瓣膜病房颤患者NOACs预防卒中非劣效于华法林甚或优于华法林,同时可明显降低出血风险,特别是颅内出血风险。

因此,相关指南推荐在非瓣膜病房颤患者均建议NOACs优先于华法林(I,A)。

截至目前,针对以NOACs为基础,联合一种抗血小板药物(主要选择P2Y12受体拮抗剂氯比格雷)和经典三联治疗(华法林联合DAPT),即所谓的DAT(1+1)与TAT(2+1)对房颤合并ACS/PCI患者的对比研究。包括PIONEER AF-PCI(利伐沙班)、RE-DUAL PCI(达吡加群酯)、AUGUSTUS ACS/PCI(阿哌沙班)和ENTRUST-AF-PCI(依度沙班)等。

PIONEER AF-PCI研究

2016年公布的PIONEER AF-PCI研究。该研究纳入了2100例既往无卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)史、行PCI置入支架的非瓣膜病房颤患者,随机分为3组,A组:利伐沙班(15 mg,一日1次)+氯吡格雷(75 mg,一日1次);B组:利伐沙班(2.5 mg,一日2次)+氯吡格雷(75mg,一日1次)+阿司匹林(75~100 mg,一日1次);C组:华法林+氯吡格雷(75mg,一日1次)+阿司匹林(75~100 mg,一日1次)。

主要终点包括TIMI大出血、小出血和需要治疗的出血,次要终点包括心血管死亡、心肌梗死、卒中和支架内血栓,随访1年。

结果显示,A组、B组和C组出血事件发生率分别为16.8%、18.0%和26.7%。两组利伐沙班均显著减少出血事件,A组出血事件发生率最低。三组严重心血管不良事件发生率无显著差异。

RE-DUAL PCI试验

RE-DUAL PCI试验结果于2017年公布,该研究是国际多中心、事件驱动、前瞻性、随机、开放标签、盲法评估、活性对照的临床Ⅲb期研究,共纳入2725例房颤伴冠心病行PCI患者,其中ACS占51%,PCI后≤120小时后随机化分组。

A组:达比加群(150 mg,一日2次)+P2Y12受体拮抗剂;B组:达比加群(110 mg,一日2次)+P2Y12受体拮抗剂;C组:华法林(INR 2.0~3.0)+DAPT。

主要终点:国际血栓与止血学会(ISTH)定义的大出血或临床相关的非大出血;次要终点为死亡、血栓事件(心肌梗死、卒中或全身性栓塞)、非计划内的血运重建的复合终点,随访720天。

研究结果显示,达比加群酯两个剂量双联治疗(1+1)均可显著降低ISTH大出血和临床相关非大出血的发生率;达比加群150 mg,一日2次双联治疗和华法林三联治疗相比,ISTH大出血和临床相关非大出血事件下降28%;达比加群110 mg,一日2次双联治疗和华法林三联治疗相比,ISTH大出血和临床相关非大出血事件下降48%;尤其是达比加群酯双联治疗组更少发生颅内出血事件。

达比加群酯150 mg,一日2次双联治疗和华法林三联治疗相比较,颅内出血事件分别为0.1%和1.0%。达比加群110 mg,一日2次双联治疗(1+1)和华法林三联治疗(2+1)相比较,颅内出血事件分别为0.3%和1.0%。

复合有效性终点方面:达比加群酯双联治疗(2个剂量合并)非劣效于华法林三联治疗。

AUGUSTUS试验

备受关注的AUGUSTUS试验结果于2019年美国心脏病学会(ACC)年会公布,该试验结果表明,对于近期发生ACS或接受PCI的房颤患者,阿哌沙班+P2Y12受体拮抗剂的双联抗栓治疗方案(1+1)与华法林+DAPT的三联治疗方案(2+1)相比,出血风险显著降低,缺血事件发生率无显著差异。

该试验再次证明,新型口服抗凝药(NOACs)+P2Y12受体拮抗剂的联合方案可以显著降低出血风险而且不增加血栓事件,该研究结果同期发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)。

AUGUSTUS试验是一项大型、前瞻性、多中心、开放标签、随机对照试验,采用 2 x 2 析因设计。主要目标是在发生 ACS 和/或接受 PCI 并计划至少 P2Y 12 抑制剂治疗6个月的房颤患者中确定:

(1)阿哌沙班是否不劣于华法林(INR目标范围 2.0-3.0);

(2)阿哌沙班联合一种P2Y 12 受体拮抗剂是否优于以华法林联合传统DAPT方案(至少6个月),以及阿司匹林对出血相关终点的影响。

该研究共纳入4600例需口服抗凝药的房颤合并ACS/PCI并计划至少服用不少于6个月的P2Y12受体拮抗剂患者。在ACS发病或者置入支架后14天内,患者接受两次随机分配。

首先随机分配到阿哌沙班组或者华法林组,然后随机分配到阿司匹林组或者安慰剂组(双盲),所有患者均治疗6个月。

主要终点为ISTH定义的大出血或者临床相关非大出血事件;次要研究终点为全因死亡和全因住院事件;其他次要终点为缺血性结局,包括死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓形成、紧急血运重建等。

主要安全性终点结果显示,与服用华法林的患者相比,阿哌沙班治疗患者的风险降低了31%;与服用阿司匹林的患者相比,安慰剂组风险降低了47%。

华法林+DAPT治疗组患者出血事件发生率最高(18.5%),氯吡格雷+阿哌沙班+安慰剂治疗组发生率最低(7.3%)。

同时,阿哌沙班联合P2Y12受体拮抗剂双联抗栓减少卒中及住院,其余缺血事件发生风险与华法林一致。

ENTRUST-AF PCI试验

在2019年欧洲心脏病学会(ESC)年会上,依度沙班双联比对华法林三联的ENTRUST-AF PCI试验的结果公布,该研究结果同期发表于《柳叶刀》(Lancet)杂志。

该研究为一项前瞻性、随机、开放标签、盲终点临床研究,纳入1506名需口服抗凝治疗的合并ACS或稳定型冠心病的房颤患者。

患者在成功行PCI后4小时到5天内被随机分配到依度沙班治疗组(试验组:依度沙班+1种P2Y12受体拮抗剂)或维生素K拮抗剂(VKA)治疗组(对照组:VKA+DAPT)。

主要安全性终点为ISTH定义的主要出血或临床相关的非大出血;主要有效性终点为心血管死亡、卒中、系统性栓塞事件、自发性心肌梗死和确定支架血栓的复合终点,所有患者均治疗12个月。

主要研究终点方面:ITT分析(N=1506)双联抗栓组、三联抗栓组大出血或临床相关的非大出血事件发生率相似(17%对20%);主要疗效性终点方面:双联抗栓组、三联抗栓组在心血管死亡、卒中、SEE、心肌梗死或确定的支架血栓复合终点方面结果相当(7%对6%)。ENTRUST-AF PCI研究结果双联治疗(1+1)未减少大出血,疗效终点与三联治疗(2+1)相当。

上述4项以房颤合并ACS/PCI患者为研究对象的临床试验有以下共同特点,即试验组抗栓治疗均选择DAT(1+1),口服抗凝药均选择NOACs,抗血小板药物均选择P2Y12受体拮抗剂(大部分选择氯吡格雷)而舍弃阿司匹林。对照组抗栓治疗均选择传统TAT(2+1),其中抗凝药选择维生素K拮抗剂,DAPT选择氯吡格雷和阿司匹林。

试验界定的以出血发生风险为主要研究终点的四项研究中,有三项选择DAT(1+1)在出血终点上优效于TAT(2+1),一项非劣效于TAT。在以心血管事件作为终点事件,上述四项临床研究结果DAT均非劣效于TAT,个别心血管终点事件甚或优效于TAT。

2018年公布了一项荟萃分析结果。该研究共纳入4个临床试验5317例房颤伴ACS/PCI患者进行分析。

其中3039例(57%)接受双联抗栓治疗(1+1,DAT)。试验以任何原因出血为主要观察指标,主要心血管事件为全因死亡、心血管死亡、心肌梗死、支架内血栓形成或卒中。

结果显示,TIMI相关的大出血或小出血,DAT组较TAT组减少47%,主要心血管事件DAT 和TAT相比无差异。该荟萃分析显示在房颤伴ACS/PCI患者,相对于三联抗栓(2+1,TAT),双联抗栓(1+1,DAT)明显减少TIMI相关的大出血或小出血发生,不增加MACE;因此,房颤行PCI患者抗栓治疗DAT(1+1)优于TAT(2+1)。

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