本文作者：湖州市中心医院  程震锋教授

《美国心脏协会杂志》（JAHA）最近一篇综述探讨了以血管紧张素原为靶点的小干扰RNA（siRNA）药物研究近况。一看到 siRNA 我们就想到 inclisiran 这一用于降胆固醇的药物，打一针管半年，降脂幅度可达30%。那么针对血管紧张素原的 siRNA 是不是也能产生一样的效果？

Zilebesiran 是N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 缀合的化学修饰 siRNA，和 inclisiran 一样，通过皮下给药。专门针对肝脏中血管紧张素原合成（图1 A)，抑制血管紧张素 I 和 II (Ang II) 的产生，从而产生降压作用。目前正在进行降压效果的 II 期临床研究。

针对肾素-血管紧张素系统 (RAS) 的降压药物，比如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），长期使用发生 RAS 逃逸现象（图1B）。

而 siRNA 治疗几乎完全耗尽了血管紧张素原，可以防止 RAS 逃逸，对 RAS 抑制更有效，长期的血压控制更好。

图1  GalNAc-AGT-siRNA(A) 和 RAS 的 RNAi 机制、介质、临床效果和药物(B)

GalNAc-siRNA 疗法还具有其他一些优势，包括由于其作用时间长（管半年）而提高了患者依从性。

这部分源于它们的固有性质，因为一旦与 RNA 诱导的沉默复合物（RISC）结合，就会免受核酸酶降解，诱导目标信使 RNA（例如血管紧张素原信使 RNA）循环和重复降解，从而延长其生化及临床效果（图1A）。

此外，最近的证据表明，GalNAc-siRNA 在酸性细胞内区室（如肝内体）中的积累和稳定性是其延长作用的主要因素，单次皮下注射后可储存数月。

最近结束的 Zilebesiran I 期研究证实了其长期持续的降压效应。

单次皮下注射800 mg后，循环血管紧张素原可减少 > 90% ，并持续 6 个月，但这种循环血管紧张素原的峰值降低需要约 3 周的时间。8 周后，24 小时动态收缩压可降低超过15 mmHg。

目前数据提示该药的耐受性良好，仅有轻度至中度注射部位反应（n=5/56），没有治疗相关的严重不良事件、低血压或肾/肝功能的显著影响。但仍需要更大样本的研究才能确定其安全性，尤其是在患有高血压的高风险亚群中，例如患有心力衰竭、糖尿病和慢性肾病的人群。

由于 RNA 干扰的效果比较缓慢（数天/数周），因此 zilebesiran 不适用于需要快速降压或高血压急症患者的初始单药处理。

是否能预防/减少靶器官损伤、降低心血管事件的发生率和死亡率，还有待进一步研究来证实。