EGFR Exon20抑制剂对比:强生Amivantamab vs 武田Mobocertinib

时间:2021-08-06 14:33:33   热度:37.1℃   作者:网络

7月12日,获得中、美双突破性疗法认证的创新药Mobocertinib(TAK-788)上市许可申请(NDA)正式获得国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)受理,并获准纳入优先审评审批程序,拟用于治疗携带表皮生长因子受体(EGFR)20号外显子插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

Mobocertinib的美国NDA在今年4月也被FDA授予优先审评,或将实现中国与全球的同步批准。不过,针对EGFR exon20突变,Amivantamab已经率先一步,于5月21日获得FDA加速批准,用于治疗正在接受或接受过含铂化疗后进展的局部晚期或转移性Exon 20插入突变的成人NSCLC患者。

流行病学数据

2004 年,表皮生长因子受体 (EGFR)突变被鉴定为非小细胞肺癌 (NSCLC)临床进展的驱动基因。在东亚地区,大约40%肺癌患者携带EGFR 突变,最常见的EGFR 突变是外显子19缺失(19Del,约占85%~90%)和外显子21突变 (L858R,约占40 %~45%),通常被称为“经典”EGFR 激活突变。EGFR外显子20插入(exon 20)突变在分子水平上是异质的,但可以表征为 3~21 bp(1~7个氨基酸)的框内插入或重复,聚集在EGFR蛋白的氨基酸位置762和774之间。文献数据显示[1],EGFR外显子20插入突变在NSCLC EGFR突变患者中的比例为4%~10%,通常表现为EGFR-TKI抗性。

来源:参考文献1

药物发现

Amivantamab是一款EGFR/MET特异性双抗药物,其发现历程本文不做涉及。在此,仅对小分子药物Mobocertinib的发现历程做简单概述。Mobocertinib的设计是借助各种体外和体内非临床试验的验证数据,基于结构导向设计和构效关系研究而发现。鉴于EGFRex20ins突变体的构象在ATP结合位点上与WT EGFR的构象非常相似,结合位点不存在氨基酸突变,直接解决选择性问题具有挑战性。因此,采取α-碳端螺旋(α C-helix)附近蛋白质之间的潜在结构细微差别,采取通过靶向奥希替尼未利用的结合位点来实现选择性。同时,采取与奥希替尼相同的共价结合,达到更持久的EGFR 激酶活性抑制以提高效力。外显子20中的氨基酸插入导致C螺旋转变为EGFR的活性构象,与ATP结合口袋距离较远(图 2A-D)。EGFRex20ins NPG 突变体中的奥希替尼对接模型(图 2B)揭示了一个未占据的口袋,可通过在嘧啶环上的取代来实现占位。Mobocertinib的异丙酯设计用于与该口袋内的守门残基形成相互作用。

来源:参考文献2

临床研究数据

研究设计Amivantamab的加速批准基于一项多中心、开放的多队列临床Ⅰ期研究(CHRYSALIS,NCT02609776)。在CHRYSALIS研究中,经检测确认存在EGFR 外显子20插入突变的患者按体重接受静脉注射给药。主要终点是根据RECIST v1.1标准经盲态独立中心(BICR)评估的ORR,次要终点包括临床获益率、DoR、PFS和OS。

CHRYSALIS研究设计(来源WCLC2020)mobocertinib的上市申请则是基于一项开放标签、多中心的I/II期临床试验(NCT02716116)数据。该研究包括剂量递增、剂量扩展和EXCLAIM扩增队列,今年ASCO披露了该试验中114例铂类预处理(PPP)队列和96例EXCLAIM扩增队列的更新结果。本次分析主要集中在EXCLAIM 队列(160mg QD)。

Mobocertinib研究设计(来源:ASCO2021)

从临床设计不难看出,由于属于不同类别的药物,给药方式存在不同。Amivantamab采用基于患者体重的静脉注射给药,Mobocertinib则是通过口服给药。纳入患者相似,都是针对铂类治疗进展的EGFR 外显子20插入突变NSCLC患者,疗效评估标准相同。患者基线根据FDA和WCLC2020会议资料显示,Amivantamab疗效人群包括81名此前接受过铂类化疗的NSCLC患者。中位年龄为62岁,59%为女性;49%为亚洲人,46%曾接受过免疫治疗,先前治疗的中位数为2(范围:1-7)。在基线时,ECOG评分为1的患者占比67%,53%没有吸烟史;所有患者都有转移性疾病,22%曾接受过脑转移治疗。

CHRYSALIS研究患者基线数据(来源:WCLC 2020)

EXCLAIM 队列中,患者中位年龄小于CHRYSALIS研究。女性、亚洲人的占比高于CHRYSALIS研究;此外,ECOG评分为1的患者、无吸烟史、脑转移患者比例也高于CHRYSALIS研究。

Mobocertinib研究患者基线(来源:ASCO2021)

有效性最终的有效性数据显示,接受Amivantamab治疗的患者,ORR达到40%,其中,CR率为3.7%、PR率为36%。临床获益率为74%,中位DoR为11.1月,持续缓解超过6个月的患者比例为63%。

CHRYSALIS有效性数据(来源WCLC2020)

CHRYSALIS有效性数据(来源FDA说明书)

Mobocertinib的疗效数据显示(EXCLAIM 队列),确认的ORR为25%,全部为PR。中位DoR尚未达到,确认的DCR为76%(DCR定义为CR、PR或开始使用研究药物后疾病稳定的最佳反应至少持续6周)。

Mobocertinib有效性数据(来源:ASCO2021)

安全性安全性方面,Amivantamab治疗最常见不良反应(≥20%)包括皮疹、输液相关反应、甲沟炎、肌肉骨骼疼痛、呼吸困难、恶心、水肿、咳嗽、疲劳、口腔炎、便秘、呕吐和瘙痒。最常见的3-4 级检测异常指标(≥2%)包括淋巴细胞降低、磷酸盐降低、白蛋白降低、葡萄糖增加、γ-谷氨酰转移酶增加、钠钾降低和碱性磷酸酶增加。

Amivantamab安全性数据(来源:FDA说明书)

Mobocertinib治疗相关的最常见不良事件(≥20%)则包括腹泻、皮疹、甲沟炎、食欲下降、皮肤干燥、恶心、肌酐升高、口腔炎、呕吐、痤疮样皮炎、瘙痒、淀粉酶升高。

Mobocertinib安全性数据(来源:ASCO2021)

其中,常见的≥3级严重不良事件(≥2%)为腹泻、恶心、肌酐升高和口腔炎。

Mobocertinib安全性数据(来源:ASCO2021)

与Amivantamab相比(35%),接受Mobocertinib治疗的患者发生≥3级不良事件的比例更高。66%的患者发生≥3级不良事件,与治疗相关的≥3级不良事件比例为42%,严重AE发生比例为44%。1名患者因Mobocertinib治疗相关的心力衰竭死亡。

指南推荐

在2021年第5版NCCN指南(NSCLC)中,新增Amivantamab二线治疗EGFR外显子插入突变患者。目前,Mobocertinib尚未纳入NCCN指南推荐。

一图小结

参考资料:

1. Vyse and Huang. Targeting EGFR exon 20insertion mutations in NSCLC. Signal Transduction and Targeted Therapy (2019)4:5

2. Gonzalvez et al. Cancer Discov2021;11:1–16

3. Amivantamab资料来源:FDA网站;WCLC2020(Sabari JK et al. Phase 1 CHRYSALIS Study in Exon20ins NSCLC #3031)

4. Mobocertinib资料来源:ASCO2021: #9014 ;WCLC2020(Caicun Zhou:Mobocertinib in NSCLC With EGFR Exon 20 Insertions: Results FromEXCLAIM and Platinum-Pretreated Patient Populations)

来源:新浪医药。

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