在2001年，蛋白激酶抑制剂格列卫（Gleevec，imatinib）首次获得FDA批准。这是靶向抗癌疗法的重要突破，也预示着蛋白激酶抑制剂在肿瘤学和其它治疗领域的兴起。20年之后，全球范围内已经有87款小分子激酶抑制剂获得批准，其中包括71款FDA批准的小分子激酶抑制剂。而在临床试验中，大约110种创新激酶正在成为开发靶点。近日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery对激酶抑制剂的开发趋势和未来走向进行了深度盘点。

获批蛋白激酶抑制剂概述

综述指出，截至今年5月，全球获批的小分子激酶抑制剂和靶向激酶的生物制品达到98种。值得指出的是，过去5年里，37款小分子激酶抑制剂获得FDA批准，约占FDA批准所有创新药物的15%。FDA批准的71款小分子激酶抑制剂靶向21个激酶家族中的42种蛋白。此外，10款靶向受体酪氨酸激酶（RTKs）的单克隆抗体获得FDA批准。89%的获批小分子激酶抑制剂和所有靶向激酶的单克隆抗体包含癌症适应症。其中，HER家族成员是最为热门的靶点，总计有8款FDA批准的小分子抑制剂和8款获批单克隆抗体靶向这些蛋白。VEGFR这一靶点也有多款获批小分子和抗体疗法靶向。很多激酶与免疫反应的调节相关，因此这些蛋白成为肿瘤学之外首要关注的靶点。目前，11款小分子蛋白激酶抑制剂的适应症与免疫系统相关，主要为自身免疫疾病和炎症性疾病，其中最常见的适应症是类风湿性关节炎。肿瘤学以外的靶点中JAK家族抑制剂获批数目最多。

▲蛋白激酶抑制剂获批时间线（图片来源：参考资料[1]）

抑制蛋白激酶活性的不同模式和药物设计

在获批的小分子激酶抑制剂中，最常见的作用机制是通过与靶点的ATP结合位点相结合，抑制蛋白激酶的活性。71款获得FDA批准的小分子抑制剂中，有63款应用这一机制。此外，别构抑制剂（allosteric inhibitors）也是蛋白激酶抑制剂开发的重要方向。根据别构抑制剂结合的位点是否与激酶的ATP结合位点接近，可以将它们分为3型（type 3）和4型（type 4）抑制剂。3型抑制剂的结合位点与激酶的ATP结合位点接近，目前临床上获得验证的MEK1/MEK2抑制剂均属于这一类型。4型抑制剂的结合位点与ATP结合位点相隔较远，包括ABL抑制剂GNF-2和AKT1抑制剂MK-2206等。综述指出，别构抑制剂通过模拟蛋白激酶的自然调控机制，可以提供非常高的特异性，具有巨大的治疗潜力。

▲别构抑制剂的两种不同类型（图片来源：参考资料[1]）

自从EGFR抑制剂afatinib和BTK抑制剂ibrutinib在2013年获得FDA批准之来，9款小分子共价抑制剂已经获得FDA批准靶向EGFR突变体或者BTK。除了acalabrutinib，所有获批共价激酶抑制剂都使用丙烯酰胺基团作为形成共价键的亲电体（electrophile）。大环化（macrocyclization）是近年来改善抑制剂效力、选择性以及药代动力学特征的一个新策略。例如，ALK和ROS抑制剂lorlatinib是基于非环化模板crizotinib开发而成的。大环化将crizotinib的生物活性构象固定住，导致针对ALK和ROS的活性显著增强，并且具备渗透中枢神经系统的能力，它还对第一代和第二代ALK抑制剂耐药性突变产生效果。另一个大环化的例子是EGFR抑制剂BI-4020，它的设计旨在靶向三级EGFR耐药突变。近年来多种双功能抑制剂的设计策略不断涌现，这些双功能分子可以与两种不同的底物相结合，或者与同一蛋白复合体上的不同位点相结合，达到抑制激酶活性的效果。其中包括蛋白降解剂和分子胶。

▲双功能分子激酶抑制剂的作用方式（图片来源：参考资料[1]）

在研激酶抑制剂的发展趋势

综述作者基于对ClinicalTrials.gov的数据分析发现接近600个靶向激酶的药物处于临床开发阶段，其中包括475种创新小分子激酶抑制剂和124种生物制品（向药明康德回复“激酶抑制剂”，即可获得下载链接，下载600余种在研激酶抑制剂信息）。在过去5年里，进入临床开发阶段的小分子激酶抑制剂增加了超过200%。目前处于临床开发阶段的在研抑制剂靶向大约110个新激酶靶点，代表了人类激酶组的20%。这体现了研究人员在积极探索激酶领域的创新靶点。

在癌症领域，极光激酶家族（Aurora kinase family）是被在研疗法靶向最多的激酶家族，总计有22款药物进入临床试验。这些激酶在细胞分裂中的作用，以及它们在人类肿瘤中的广泛过表达让它们成为研究人员长久以来感兴趣的靶点。不过第一代极光激酶抑制剂在实体瘤中的抗癌活性有限，并且表现出较强的毒副作用，导致大部分在研药物开发的停止。

目前，第二代亚型选择性极光激酶抑制剂正在临床试验中用于治疗血液癌症。CDK家族包含20个成员，在控制细胞周期变更和调控转录方面具有重要作用。癌症的重要特征之一是细胞周期出现异常，因此在过去20年里，CDK家族一直是人们关注的靶点。2015~2017年，选择性靶向CDK4和CDK6的抑制剂获得FDA批准，包括palbociclib、abemaciclib、和ribociclib。CDK家族成员仍然是小分子激酶抑制剂开发的热点之一，目前有5款在研小分子抑制剂靶向CDK4，12款小分子抑制剂靶向CDK7、CDK8/19、CDK2和CDK9。

▲获批和在研激酶抑制剂的适应症分布（图片来源：参考资料[1]）

在肿瘤学以外，超过40款激酶抑制剂在临床试验中用于治疗免疫系统疾病，包括类风湿性关节炎、银屑病、红斑狼疮、多发性硬化和斑秃等，其中12款药物处于3期临床开发阶段。部分在研药物是靶向获批药物靶向的靶点，例如JAK家族成员，但是也包括新的蛋白靶点，例如IRAK4、RIPK1，TPL2和TYK2。在神经系统疾病方面，激酶抑制剂的研发仍然处于早期阶段，目前没有获批抑制剂，主要在研疗法仍处于1期和2期临床开发阶段。其中，基于炎症反应在阿尔茨海默病等疾病中的作用，多款在研疗法靶向促炎性细胞因子的生成和免疫反应。例如，DNL747抑制RIPK1，edicotinib（JNJ-40346527）靶向CSF1R，masitinib抑制KIT和其它受体酪氨酸激酶。另一个治疗神经系统疾病的重要靶点是LRRK2，LRRK2基因的激活性突变是遗传性帕金森病的最常见常染色体显性原因。目前，3款LRRK2抑制剂已经进入1期临床试验，包括两款小分子抑制剂和一款反义寡核苷酸。

展望未来

综述指出，目前人类激酶组中，至少还有70%的激酶（大约400种）尚没有靶向药物进入临床开发阶段。而且，有大约30%的激酶没有任何药物和小分子化合物对它们有特异性活性，有21种激酶（3%）目前对它们几乎一无所知。有趣的是，这些研究较少的蛋白在多种癌症类型中的表达出现变化，因此对它们进行进一步研究具有潜在治疗价值。为了进一步扩展激酶药物发现，作者指出，我们需要进一步开发有效的化合物筛选和表征技术，特别是发现新化合物的手段。此外，获得靶点选择性以降低脱靶毒副作用仍然面临挑战，在这方面，开发具有不同结合模式的抑制剂，例如别构和共价抑制剂，以及靶向蛋白降解剂，可能在今后20年的激酶药物开发中起到关键性作用。向药明康德回复“激酶抑制剂”（如下图），即可获得下载链接，下载综述作者整理的在研激酶抑制剂相关信息的Excel表。

参考资料：

[1] Attwood et al., (2021). Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-021-00252-y

[2] Cohen et al., (2021). Kinase drug discovery 20 years after imatinib: progress and future directions. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-021-00195-4

来源：新浪医药。

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