抗抑郁症新药研发 中国团队取得重要突破!

时间:2022-01-29 12:19:02   来源 网络   作者:网络

根据世界卫生组织2019年的数据,全球有超过3.5亿人罹患抑郁症,近十年来患者增速约18%。同一年,一项发表于《柳叶刀 · 精神病学》的调查研究推测,中国的抑郁症患者超过9500万人,抑郁症终生患病率达到6.9%。在抗抑郁症药物的研发战线,不断问世的新药帮助大量抑郁症患者缓解症状,但仍有不少患者在期待更加快速、普适性的药物出现。

近年来,致幻剂对于治疗抑郁症的潜力受到了广泛关注。裸盖菇素(psilocybin)是一种从毒蘑菇中提取的天然致幻剂,多项研究已经证实了其在抑郁症与焦虑症中具有治疗潜力。去年,一项基于裸盖菇素的疗法就在2期临床试验中显著缓解了难治性抑郁症的症状,药物治疗反应快速且持久。

不过,直接使用致幻剂治疗抑郁症的策略也存在明显的缺陷。

本周,在一项发表于《科学》杂志的研究中,程建军课题组与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)汪胜课题组合作,基于致幻剂与受体作用的分子机制,设计出一类无致幻作用的新型抗抑郁分子。这项研究为速效、长效抗抑郁药物的研发提供了一条全新思路。

目前,已知的致幻剂都是通过激活血清素2A受体(5-HT2aR)产生致幻作用的,但对于这个受体的作用机制,已有研究的认识还比较有限。因此,5-HT2aR与致幻剂结合的分子模式,就成为这项研究的出发点。

以往的研究已经预测出致幻剂与5-HT2aR结合的一种经典模式,而这项研究发现,当血清素(内源性配体)和脱磷酸裸盖菇素(裸盖菇素的代谢产物)分别与5-HT2aR作用时,结合模式与经典模式不同。

▲不同化合物与5-HT2aR结合的结构示意图(图片来源:参考资料[1])

在这个新发现的结合模式里,配体结构中的脂质分子油酸单甘油酯起到了关键性调控作用:这种脂质分子嵌入受体的“侧口袋”,改变了配体的结合方式;而结合方式的改变,使得下游β-arrestin信号得到偏向性激活。

基于这样的分子机制,研究团队首先着眼于改造已有的药物。他们通过对已上市的抗精神病药卢美哌隆(lumateperone)的结构改造,设计出一款5-HT2aR的受体激动剂;随后在其基础上,进一步设计出一系列新型5-HT2aR受体激动剂。

在这些候选分子中,化合物IHCH-7086表现出显著的β-arrestin偏向性激活作用,因此受到研究团队关注。在小鼠实验中,IHCH-7086通过对5-HT2aR受体的偏向性激活,表现出与致幻剂相当的抗抑郁作用,并且没有表现出致幻作用。

▲最新研究找到了一种有望治疗抑郁症的非致幻性分子(图片来源:曹冬梅、汪胜研究员)

由此,这项研究不仅深入阐明了致幻的分子机制,同时有助于理解致幻剂缓解抑郁症的药理机制,为新型速效、长效抗抑郁药物的研发提供理论指导。

注:原文有删减

参考资料:

[1] Dongmei Cao et al., Structure-based discovery of nonhallucinogenic psychedelic analogs. Science (2022). DOI: 10.1126/science.abl8615

[2] iHuman研究所程建军团队与合作者在抗抑郁症新药研发中取得突破性进展. Retrieved Jan. 28, 2022 from https://www.shanghaitech.edu.cn/2022/0128/c1001a306076/page.htm

[3] 汪胜组以结构为导向改造致幻剂以治疗抑郁症. Retrieved Jan. 28, 2022 from http://cemcs.cas.cn/kyjz/202201/t20220127_6349869.html

[4] Discovered: Non-hallucinogenic psychedelic analogs that demonstrate therapeutic effects. Retrieved Jan. 27, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/940890

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