对肾细胞癌(RCC)分子生物学的进一步了解可以导致治疗方案的实质性发展。目前，对透明细胞肾细胞癌（ccRCC）理解的一个重要进展是Von Hippel-Lindau（VHL）基因在致癌过程中的潜在作用，这反过来又突出了针对相关缺氧反应途径的潜在治疗价值。

VHL基因在大约90%的ccRCC肿瘤中丢失。VHL蛋白（pVHL）有多种功能，但与ccRCC癌变最直接相关的作用是它作为E3泛素连接酶复合物的一个亚单位，介导HIF-2α的蛋白酶体降解。在缺氧条件下，HIF-2α与芳烃受体核易位因子（ARNT，也称为缺氧诱导因子-1β）异源二聚体形成活性转录因子（缺氧诱导因子1），上调缺氧诱导基因的表达，如血管内皮生长因子（VEGF）和红细胞生成素，以对抗缺氧并增加氧合。在正常情况下，HIF-2α上的氧依赖性翻译后修饰使pVHL能够识别并针对HIF-2α进行快速降解。在ccRCC中，pVHL功能的丧失与假性缺氧状态、HIF-2α的积累和下游基因的上调有关。因此，HIF-2α是治疗与pVHL功能障碍相关的肿瘤（如ccRCC）的一个有希望的靶点。

低氧诱导因子-2α（HIF-2α）是一种转录因子，经常在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中积累，导致参与致癌的基因被构成性激活。Belzutifan（MK-6482，以前称为PT2977）是一种有效的、选择性的HIF-2α小分子抑制剂。最近，在一项一期研究（NCT02974738）中，人们首次评估了Belzutifan的最大耐受剂量、安全性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。该研究入组的患者患有晚期实体瘤（剂量递增组）或以前治疗过的晚期ccRCC（剂量扩展组）。Belzutifan采用3+3的剂量递增设计进行口服，然后在ccRCC患者中以推荐的2期剂量（RP2D）进行扩展。

ccRCC队列的疗效结果

在剂量递增队列中（n = 43），在剂量达到160毫克，每天一次的情况下没有发生剂量限制性毒性，也没有达到最大耐受剂量；RP2D为120毫克，每天一次。在所有剂量下都观察到血浆红细胞生成素的减少；红细胞生成素的浓度与belzutifan的血浆浓度相关。

在接受每天一次120毫克Belzutifan的ccRCC患者中（n = 55），确认的客观反应率为25%（全部为部分反应），中位无进展生存期为14.5个月。最常见的≥3级不良事件是贫血（27%）和缺氧（16%）。

因此，该研究表明，Belzutifan耐受性良好，并在大量预处理的患者中表现出初步的抗肿瘤活性，表明HIF-2α抑制可能为ccRCC提供有效的治疗。

 

原始出处：

Toni K. Choueiri et al. Inhibition of hypoxia-inducible factor-2α in renal cell carcinoma with belzutifan: a phase 1 trial and biomarker analysis. Nature Medicine (2021).