胶质母细胞瘤（GBM），或四级胶质瘤，是成人中最常见的恶性原发性脑肿瘤。尽管目前有手术、放疗、化疗以及最近在肿瘤治疗领域开发的多模式治疗策略，但是GBM患者的预后仍然不佳，中位生存期不到24个月。

虽然针对PD-1和CTLA-4的检查点抑制剂（CPI）在一些人类实体瘤和实验性小鼠胶质瘤模型中取得了临床成功，但它们对GBM患者的疗效被证明是有限的。这并不奇怪，因为大脑的免疫反应是适应敏感和免疫特化的微环境的。因此，需要专门针对脑瘤微环境设计的治疗方法，以便对GBM进行有效的免疫反应。

胶质瘤被骨髓中的巨噬细胞和脑内的小胶质细胞高度浸润，这些巨噬细胞促进肿瘤生长并抑制免疫反应。CD40在几种抗原呈递细胞（APCs）上表达，激动性CD40抗体（αCD40）具有广泛的免疫刺激作用。事实上，已有的研究显示，αCD40可以使巨噬细胞偏向于肿瘤抑制，并增强树突状细胞（DCs）的抗原表达。此外，CD40对B细胞的激活可以调节活化、抗体产生、生殖中心的形成和抗原表达。

目前，αCD40抗体正在针对众多实体瘤进行临床开发。然而，关于它们在胶质瘤中的疗效，目前有相互矛盾的证据，因为其结果因实验模型和组合治疗方案而异。彻底了解αCD40疗法如何影响大脑免疫反应的不同部分，对于评估其治疗胶质瘤的潜力是必要的。

最近，研究人员在Nature Communications杂志发文，证明了在临床前胶质瘤模型中，αCD40的系统性递送会诱导脑膜组织附近的三级淋巴结构（TLS）的形成。在未接受治疗的胶质瘤患者中，TLS的存在与T细胞浸润的增加有关。

αCD40治疗导致临床前胶质瘤模型中的细胞毒性T细胞反应受到抑制

然而，在临床前胶质瘤模型中，αCD40的全身递送会诱导功能低下的T细胞并损害对免疫检查点抑制剂的反应。这与αCD40治疗后全身诱导抑制性CD11b+B细胞有关，这些细胞在肿瘤微环境中积累。

因此，该研究结果揭示了αCD40治疗对胶质瘤的多种影响，并揭示了免疫疗法可以调节大脑中TLS的形成，为未来调节免疫反应提供了机会。

 

原始出处：

Luuk van Hooren et al. Agonistic CD40 therapy induces tertiary lymphoid structures but impairs responses to checkpoint blockade in glioma. Nature Communications (2021).