血友病（Hemophilia），是一类由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致患者产生严重凝血障碍的遗传性出血性疾病，可分为血友病A型、血友病B型和血友病C型，病因分别为凝血因子Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ的缺乏，前两者为伴X染色体隐性遗传病，后者为常染色体不完全隐性遗传。血友病中A型血友病最为常见，约85%血友病患者为A型，B型次之，C型较为罕见。

占据绝大多数的A型和B型血友病是X染色体隐性遗传病，女性只有携带两个突变才会发病，而男性只有一个突变就会发病，因此绝大部分血友病患者为男性。

血友病患者由于凝血因子不足而极易出血且极难凝血，因此，大多数患者都被长期限制活动，不能正常上学、外出游玩等，甚至于部分血友病重症患者需长期卧床，生活质量极其糟糕。

对于血友病患者来说，基因治疗几乎是唯一的有效治疗方法。通过基因治疗将凝血因子Ⅷ安全递送到患者细胞中，让其长期稳定表达，并使用极可能低的载体剂量，来改善患者的出血情况和凝血功能，是研究人员的最终目标。

2021年11月18日，宾夕法尼亚大学和 Spark Therapeutics 的研究人员在《新英格兰医学期刊》（NEJM）发表了题为：Multiyear Factor VIII Expression after AAV Gene Transfer for Hemophilia A 的1-2期临床试验结果。

在这项1-2期临床试验中，研究团队为18名A型血友病患者注射了腺相关病毒5型（AAV-5）为载体的疗法SPK-8011，用于评估SPK-8011的安全性和初步疗效，以及凝血因子Ⅷ的表达情况和持久性。

中位观察时间为36.6个月（5.5月至50.3个月），18名患者中有16名的凝血因子Ⅷ能够长期稳定表达，其中12名稳定表达时间超过2年，且凝血因子Ⅷ活性未随时间而明显下降。

实验分为四个不同剂量，分别是每公斤体重5×10E11个病毒载体基因组（vg），以及1×10E12、1.5×10E12、2×10E12。一些患者在给药后52周接受糖皮质激素，以防AAV病毒衣壳带来的免疫反应。

18名接受治疗的血友病患者中，16名患者的凝血因子Ⅷ得到了长期稳定表达，年化出血事件降低了91.5%。有两位患者由于对AAV病毒衣壳的免疫反应，且对免疫抑制不敏感，导致他们没能成功表达凝血因子Ⅷ。

此外，年化凝血因子Ⅷ注射次数从中位数57.5次降低到了0.6次，减少了96.4%。

有8名参与者共发生了33次与治疗相关的不良事件，其中17起不良事件与AAV病毒载体相关，包括1起严重不良事件，另外16起不良事件与糖皮质激素相关。

总的来说，这项1-2期临床试验表明，接受这种AAV基因治疗的18名A型血友病患者中有 16人成功持续表达凝血因子Ⅷ，并显着减少出血事件，且没有报告重大安全问题。

 

原始出处：

Lindsey A. George， et al. Multiyear Factor VIII Expression after AAV Gene Transfer for Hemophilia A. NEJM， 2021.